基于Meta分析的参麦注射液治疗扩张型心肌病的临床评价研究Δ

吴嘉瑞，胡 晓，王凯欢，段笑娇，张 丹，倪梦蔚

(北京中医药大学中药学院，北京 100102)

基于Meta分析的参麦注射液治疗扩张型心肌病的临床评价研究Δ

吴嘉瑞*，胡 晓，王凯欢，段笑娇，张 丹，倪梦蔚

(北京中医药大学中药学院，北京 100102)

目的：系统评价参麦注射液治疗扩张型心肌病的临床疗效及安全性，为临床治疗与合理用药提供循证医学依据。方法：计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊全文数据库、PubMed和Cochrane Library等数据库，全面搜集参麦注射液治疗扩张型心肌病的随机对照试验，采用Cochrane风险评价表评价其研究质量，提取资料并采用RevMan 5.3软件进行文献荟萃(Meta)分析。结果：共纳入10个随机对照试验，累计受试者806例。Meta分析结果显示，在西医常规用药基础上联合应用参麦注射液治疗扩张型心肌病，可显著提高总有效率(RR=1.21，95%CI=1.13～1.29，Z=5.76，P<0.000 01)；参麦注射液还可提高患者左心室射血分数(MD=6.15，95%CI=3.91～8.38，Z=5.40，P<0.000 01)、改善心输出量(MD=0.86，95%CI=0.60～1.12，P<0.000 01)等，且未见严重不良反应。结论：参麦注射液对扩张型心肌病确有较好的治疗作用，可提高临床总有效率，并可改善心脏指标。但由于纳入研究质量一般，尚需更多高质量的研究予以证实。

参麦注射液； 扩张型心肌病； 系统评价； Meta分析

*教授。研究方向：中药上市后再评价。E-mail：exogamy@163.com

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)多以左心室或双心室扩张并伴收缩功能受损为特征，常表现为进行性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞和猝死等。该病属中医心悸、喘证、水肿、痰饮、胸痹等范畴[1]，是本虚标实之证，本虚为气虚、阳虚，随着病情的发展出现血虚和阴虚，甚至阴阳两虚；标实指血瘀、痰阻、寒凝、气滞[2]。参麦注射液是由红参和麦冬制备而成的中药复方制剂，能有效改善心功能，延缓心室重塑，改善微循环和抗心肌缺血，增强机体免疫功能。近年来，参麦注射液被广泛用于治疗DCM，其疗效也已得到了广泛的认同。但由于单个随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)的样本量较小，故本研究全面、系统地收集参麦注射液治疗DCM的临床试验，进行文献荟萃(Meta)分析。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：临床上使用参麦注射液治疗DCM的RCT，无论是否使用盲法。

1.1.2 研究对象：纳入的患者符合1980、1995年世界卫生组织/高血压专家委员会关于心肌病的定义和分类型标准[3]，或1995年中华医学会心血管病学分会提出的DCM诊断标准[4]，或《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[5]中DCM的诊断标准；纳入患者的年龄、性别、种族及疾病严重程度不限。

1.1.3 干预措施：对照组患者采用常规西药治疗，包括低盐饮食，卧床休息，纠正水、电解质紊乱，控制感染，吸氧，给予卡托普利、洋地黄、地高辛、利尿剂双氢克尿噻和(或)螺内酯、β受体阻断剂酒石酸美托洛尔等药物。观察组患者在对照组基础上加用参麦注射液。如存在其他疾病，予以相应治疗。

1.1.4 结局指标：(1)主要结局指标。①总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。依据美国纽约心脏病协会的心功能分级标准评价临床疗效，显效，临床症状或体征消失，心功能改善2级以上；有效，临床症状或体征改善，心功能改善1级以上；无效，临床症状或体征及心功能均无改善或恶化。②左心室射血分数。(2)次要结局指标包括脑钠肽水平、6 min步行距离、心输出量及不良反应等。

1.1.5 排除标准：西医常规治疗中包含康复治疗、物理疗法的研究；观察组或对照组中存在其他中药、针灸等中医药治疗手段的研究；数据不完整、有误的文献；不能获取全文的文献；同一研究多次发表的文章，仅保留样本量最大和信息最全的1篇；随机方法错误或文献自身对照研究。

1.2 文献检索策略

计算机检索Cochrane Library、 PubMed、 Embase、 Sinomed、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数据库等数据库中参麦注射液治疗DCM的RCT，检索时间为建库至2017年2月28日。根据不同数据库的特征进行主题词与自由词结合的方式进行检索，中文检索词主要包括“扩张型心肌病”“参麦注射液”“参麦注射剂”和“注射用参麦”；英文检索词主要包括“dilated cardiomyopathy”“dilated cardiomyopathies”“familial idiopathic cardiomyopathies”“shenmai injection”和“shenmai”等。

1.3 文献筛选与数据提取

由2名研究者独立阅读文献题目和摘要，经查重后，筛除综述、明显不相关、非临床研究等文献，对其余文献进行全文阅读，以确定是否符合纳入及排除标准，如有分歧，可以通过讨论或咨询第三方。对纳入研究按照预先设计的表格提取资料并进行核对，提取内容：纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表年份等；研究对象的基本特征，包括观察组和对照组的病例数、性别组成、年龄；研究中干预措施的相关具体细节；研究所关注的结局指标和结果测量数据；研究设计类型和偏倚风险评价的关键因素。所有文献信息均使用NoteExpress文献管理软件进行管理。

1.4 纳入研究的风险偏倚分析

由2位研究者运用Cochrane系统评价员手册5.1.0版RCT偏倚风险评估工具[6]对纳入研究进行偏倚分析评价。评价条目包括：随机序列的产生方法(选择性偏倚)；随机序列的分配隐藏(选择性偏倚)；受试者和工作者盲法(实施偏倚)；结果评价者盲法(检测偏倚)；不完整的结局数据(磨损偏倚)；选择性报告结局(报告偏倚)；其他方面的偏倚。每方面内容均有“高”“不清楚”“低”3个等级。如遇分歧交由第三方裁定。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Revman 5.3软件[7]统计相关数据，二分类变量指标(总有效率)选用相对危险度(RR)，连续变量计量(左心室射血分数等心功能相关指标)采用均数差(MD)，均计算95%可信区间(95%CI)。采用卡方分析各研究间的异质性，并用I2来评价异质性的大小。当P>0.1，I2<50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则在排除临床异质性的前提下，采用随机效应模型进行Meta分析[8]。绘制倒漏斗图，分析是否存在发表偏倚。采用Stata 12.0软件，运用逐一排除法对主要结局指标总有效率进行敏感性分析，以判断结果的稳定型。

2 结果

2.1 文献筛选结果

初检出文献239篇，去重144篇、阅读题目及摘要后排除明显不相关文献2篇，共收集参麦注射液治疗DCM的临床研究86篇；进一步阅读全文，排除个案研究以及不符合纳入标准的文献，最终纳入10篇文献[8-17]，均为已发表的中文文献，发表年份为2006—2016年。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Screening process of included literature

2.2 纳入文献的基本特征

10篇文献[8-17]共纳入患者806例，其中观察组406例，对照组400例；男性患者占60.9%(491/315)；单篇文献最大样本量222例，最小30例；患者年龄25～78岁，多为中老年人；所有患者均符合DCM诊断标准；观察组干预措施为参麦注射液(加入至0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注、1日1次)+西医常规治疗(西医常规用药包括卡托普利、洋地黄、地高辛、利尿剂双氢克尿噻和(或)螺内酯、β受体阻断剂酒石酸美托洛尔等)，对照组干预措施为与观察组相同的西医常规治疗；疗程<30 d，多为14 d，见表1。

2.3 纳入研究的质量评价

10项研究中有1项研究[10]按随机数字表法分组，其因随机序列生成不适当而导致的选择性偏倚评估为“低风险”，另有1项研究[13]按随机信封封闭法分组，其因随机序列隐藏不适当而导致的选择性偏倚评估为“低风险”，其余研究这2项偏倚评价为“不清楚”；所有研究均未提及随机序列的隐藏、盲法的实施，其实施偏倚及检测偏倚评估为“不清楚”；另外，所有研究均没有病例脱落及选择性报告的情况，其磨损偏倚及报告偏倚均评价为“低风险”；因原始研究中未提及是否存在其他能导致研究具有高偏倚风险的问题，故研究质量的其他偏倚评价为“不清楚”，见图2。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

注：①总有效率；②左心室射血分数；③血浆脑钠肽水平；④6 min步行距离；⑤心排血量；⑥每搏输出量；⑦不良反应

Note：①total effective rate；②left ventricular ejection fraction；③plasma brain natriuretic peptide level；④6 min walking distance；⑤cardiac output；⑥stroke volume；⑦adverse drug reactions

图3 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective rate between two groups

图2 质量评价风险偏倚图Fig 2 Risk bias diagram of quality evaluation

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：10篇文献[8-17]均提及了总有效率，经异质性检验，P=0.48>0.1，I2=0%<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的总有效率较对照组提高了约20%，两组的差异有统计学意义(RR=1.21，95%CI=1.13～1.29，Z=5.76，P<0.000 01)，见图3。

2.4.2 敏感性分析：将总有效率结局指标总体合并效应量，运用逐一排除法进行敏感性分析，即每次排除1个研究，对剩余研究重新进行Meta分析，以判断结果稳定性。结果显示，效应量未发生质的变化，说明本研究结果稳定性较好，见图4。

2.4.3 发表偏倚评价：针对总有效率做漏斗图评价文献的发表偏倚，以RR值为横轴，以RR值的标准误为纵轴。结果显示，中线左右两侧纳入的研究分布不完全对称，表明存在一定的发表偏倚，见图5。

2.4.4 左心室射血分数：7篇[8，10-14，17]文献提及左心室射血分数，经异质性检验，P<0.000 01，I2=95%>50%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的左心室射血分数明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=6.15，95%CI=3.91～8.38，Z=5.40，P<0.000 01)，说明参麦注射液+西医常规治疗优于单用西医常规治疗，见图6。

2.4.5 次要结局指标：(1)6 min步行距离。2篇文献[10，13]提及6 min步行距离，经异质性检验，P<0.000 01，I2=97%>50%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者6 min步行距离的差异无统计学意义(MD=114.14，95%CI=-22.16～250.43，P=0.10)，表明在提高6 min步行距离方面，两组治疗方案的效果相当。(2)心输出量。2篇文献[12-13]提及心输出量，经异质性检验，P=0.68>0.5，I2=0%<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者心输出量明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=0.86，95%CI=0.60～1.12，P<0.000 01)，表明在增加心输出量方面，参麦注射液+西医常规治疗优于单用西医常规治疗。(3)在心室收缩压、脑钠肽水平等方面，由于提及上述指标的研究[13，16-17]分别仅有1个，故对这些结局指标进行定性描述，见表2(1 mm Hg=0.133 kPa)。

图4 敏感性分析Fig 4 Sensitivity analysis

图5 文献发表偏倚倒漏斗图Fig 5 Bias funnel plot of publication

图6 两组患者左心室射血分数比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of left ventricular ejection fraction between two groups

表2 定性描述的结局指标Tab 2 Outcome indicator of qualitative description

2.4.6 不良反应：有7篇文献[8-9，11-12，14，16-17]未提及不良反应，1篇文献[10]报告在用药期间未见明显不良反应。仅2篇文献在试验期间提及不良反应，1篇文献[13]报告两组患者在治疗过程中出现胃肠道反应、皮肤红痒及溃疡、头晕、乏力等不良反应；1篇文献[15]报告观察组患者出现轻度胃肠不适2例，给予胃黏膜保护剂后症状缓解，未见发热、皮疹及肝肾损伤等不良反应，心电监测也未发现有新出现的心律失常和血压的异常改变，两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，且不良反应未对治疗有所影响。

3 讨论

DCM以左心室、右心室或双侧心室腔扩大和心脏收缩功能障碍为特征，常伴心力衰竭和心律失常，病死率较高。其治疗目标为控制心力衰竭和心律失常，缓解心肌免疫损伤，提高患者生存率和生活质量。参麦注射液由红参和麦冬通过一定比例配伍提取而成，其中红参味甘、微苦，性温，具有大补元气、复脉固脱、益气摄血之功效；麦冬味甘、微苦，性微寒，具有养阴生津、润肺清心之功效[18]。临床与药理研究结果表明，参麦注射液有增强心肌收缩力、降低周围血管阻力及心肌耗氧量的作用，可清除氧自由基、抑制脂质过氧化反应而保护心肌。

本研究结果显示，在西医常规治疗基础上加用参麦注射液治疗DCM的临床疗效明显优于单用西医常规治疗，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义。此外，联合应用参麦注射液还可以提高左心室射血分数、改善心输出量等。关于参麦注射液的不良反应，研究表明偶见过敏反应，如心慌、气短、胸闷及呼吸困难等。而本次Meta分析中提及不良反应的研究较少，考虑到纳入研究的质量一般，且存在发表性偏倚，因此，本研究对参麦注射液的安全性结果不予定论。

经全面检索数据库，目前有1篇参麦注射液治疗DCM的系统评价类文献[19]。该文献发表于2012年，利用计算机检索文献，并进行筛选，在对纳入的1999—2011年共9篇文献进行方法学质量评价后，采用RevMan 4.2.2软件进行Meta分析，其数据库检索范围较小。相比较而言，本研究不仅检索范围广，而且更新了文献检索时间；纳入标准中明确限定了DCM的诊断标准和疗效标准，基线一致，降低了临床异质性对研究结果的影响；严格控制干预措施，对照组为西医常规治疗，观察组为在与对照组相同的常规治疗基础上加用参麦注射液；进行了敏感性分析及发表偏倚评价。

本研究存在以下局限性：首先，倒漏斗图显示中线左右两侧纳入的研究分布数量对称性一般，可见所纳入的文献存在一定的发表偏倚，表明本研究中可能缺失质量较好、样本数量较小的RCT。其次，纳入的文献较少提及随机分组方法、盲法实施等，质量一般，影响研究的证据力度。建议重视参麦注射液随机方法的选择、盲法的实施等；为进一步证实参麦注射液治疗DCM的临床疗效与安全性，可多进行严格的、多中心、随机、双盲对照研究，以便为临床合理用药提供依据。

[1]阚淑芳，李亚川.扩张型心肌病中医药治疗概况[J].吉林中医药，2008，28(11)：856-857.

[2]梁东勇，伍志敏.中医药治疗扩张型心肌病的研究进展[J].山西中医，2014，30(2)：59-60，62.

[3]Brandenburg RO，Chaz ov E，Cherian G，et al.Report of the WHO/ISF tashforce on the deriniti on and classification of cardiom yopa-thies[J].Br-heart J，1980，44：762.

[4]陈灏珠.实用内科学[M].11版.北京：人民卫生出版社，2003：1480-1482.

[5]中华医学会心血管病学分会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志，2014，42(2)：3-10.

[6]Higgins JP，Altman DG，Gøtzsche PC，et al.The Cochrane Collabo-ration’s tool for assessing risk of bias inrandomized trials[J].BMJ，2011，343：d5928.doi:10.1136/bmj.d5928.

[7]Review Manager(RevMan)：Computer program[M].Version 5.3.Cop-enhagen：The Nordic Cochrane Centre，The Cochrane Collab-oration，2014.

[8]王晓，周文军.中西医结合治疗扩张型心肌病30例[J].浙江临床医学，2008，10(8)：1104-1105.

[9]田海明，虎玉君，王淑玲.中西医结合治疗扩张型心肌病[J].中国民族民间医药，2012，21(23)：83.

[10] 赵祥瑞.参麦注射液治疗扩张型心肌病心力衰竭的效果探讨[J].中国当代医药，2015，22(32)：148-150.

[11] 吴继军，郄佳.参麦注射液治疗扩张型心肌病的疗效观察[J].基础医学论坛，2013，17(26)：3415-3416.

[12] 林瑞芳，胡凤梅.参麦注射液联合美托洛尔治疗扩张型心肌病[J].中国实用医刊，2008，35(10)：31-32.

[13] 陈克壤，朱江，黄明勇.参麦注射液联合左西孟旦治疗扩张型心肌病难治性心力衰竭的临床研究[J].现代药物与临床，2016，31(6)：772-775.

[14] 王宁馨，高雪.参麦注射液在治疗扩张型心肌病心力衰竭中疗效观察[J].实用医技杂志，2006，13(8)：1293.

[15] 陈笑瑛.参麦注射液治疗扩张型心肌病34例观察[J].浙江中医杂志，2012，47(2)：153.

[16] 曹艳，高志有.参麦注射液治疗扩张型心肌病111疗效观察[J].陕西医学杂志，2011，40(1)：119.

[17] 曹莉，张平，李丽.参麦注射液治疗扩张型心肌病充血性心力衰竭疗效观察[J].中国现代药物应用，2012，6(18)：88.

[18] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：143-145.

[19] 刘军刚.参麦注射液治疗扩张型心肌病疗效与安全性的系统评价[J].中成药，2012，34(8)：1456-1461.

Meta-analysisonShenmaiInjectioninTreatmentofDilatedCardiomyopathyΔ

WU Jiarui, HU Xiao, WANG Kaihuan, DUAN Xiaojiao, ZHANG Dan, NI Mengwei

(College of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100102, China)

OBJECTIVE: To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Shenmai injection in treatment of dilated cardiomyopathy(DCM), so as to provide scientific evidence for clinical treatment and rational use of drugs. METHODS: CNKI, Wanfang database, VIP, PubMed and Cochrane Library were retrieved by computers, RCTs of Shenmai injection in treatment of DCM were collected. The Cochrane Risk of Bias Assessment Table was used to evaluate the methodological quality of the research, and the data were extracted to conduct the Meta-analysis by RevMan 5.3 software. RESULTS: Totally 10 RCTs were involved, including 806 cases. According to Meta-analysis, the total effective rate (RR=1.21，95%CI=1.13-1.29，Z=5.76，P<0.000 01) can be significantly increased by using Shenmai injection combined with conventional treatment of western medicine in treatment of DCM. Shenmai injection could improve the left ventricular ejection fraction (MD=6.15，95%CI=3.91-8.38，Z=5.40，P<0.000 01) and cardiac output (MD=0.86，95%CI=0.60-1.12，P<0.000 01) without any severe adverse drug reactions. CONCLUSIONS: Shenmai injection can effectively in treatment of DCM, and can increase the clinical total effective rate and improve the cardiac indicators. However, more evidence-based studies are needed to further support the study due to the general quality of included RCTs.

Shenmai injection; DCM; Systemic review; Meta-analysis

R932

A

1672-2124(2017)11-1448-05

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.11.003

国家自然科学基金项目(No.81473547、No.81673829)

2017-07-17)