支气管动脉灌注培美曲塞和顺铂治疗局部晚期肺腺癌的疗效观察

陆 晓，高小盼，尹志清

(安阳市肿瘤医院介入科，河南 安阳 455000)

支气管动脉灌注培美曲塞和顺铂治疗局部晚期肺腺癌的疗效观察

陆 晓*，高小盼，尹志清

(安阳市肿瘤医院介入科，河南 安阳 455000)

目的：探讨支气管动脉灌注培美曲塞和顺铂治疗局部晚期肺腺癌的疗效。方法：选取2015年1月—2016年6月安阳市肿瘤医院收治的局部晚期肺腺癌60例，以随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例。对照组患者采用静脉滴注培美曲塞和顺铂进行化疗，观察组患者采用支气管动脉灌注培美曲塞和顺铂进行化疗，21 d为1个周期，两组患者均治疗3个周期。观察两组患者的临床疗效、不良反应发生情况，比较两组患者治疗前后的卡氏评分。结果：观察组患者的总有效率为86.67%(26/30)，明显高于对照组的56.67%(17/30)，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者中位无疾病进展期为7.69个月，明显长于对照组的4.78个月，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组、对照组患者平均卡氏评分分别为(86.5±12.8)、(72.5±13.2)分，两组的差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者Ⅲ—Ⅳ级胃肠道反应、Ⅲ—Ⅳ级骨髓抑制的发生率分别为10.00%(3/30)、6.67%(2/30)，明显低于对照组的30.00%(9/30)、26.67%(8/30)，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组、对照组患者Ⅲ—Ⅳ级肝损伤和(或)肾损伤发生率分别为13.33%(4/30)、10.00%(3/30)，差异无统计学意义(P>0.05)。结论：与静脉滴注相比，局部支气管动脉灌注培美曲塞和顺铂治疗局部晚期肺腺癌的疗效显著，可延长无进展生存期，减少胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应发生概率。

局部晚期肺腺癌； 支气管动脉灌注化疗； 无进展生存期； 功能状态评分

由于日益严重的环境污染及不断增加的生活压力，肺癌的发生率逐年升高，严重威胁人们的生命安全[1]。根治性手术是目前唯一有可能治愈肺癌的手段，但肺癌早期无明显症状，患者被发现较晚，多失去手术机会。晚期肺癌多以全身化疗及放射治疗为主，总体疗效较差、不良反应较严重，导致多数患者无法耐受[2]。因此，寻找既能提高疗效，又能减少不良反应的治疗方法至关重要。肺腺癌是常见的非小细胞肺癌，其恶性程度较高，局部控制难度大[3]。通过局部支气管动脉灌注进行化疗，可提高肿瘤局部药物浓度，强力杀灭肿瘤细胞；且药物主要局限在肺部，通过血液循环到达胃肠道等脏器的药物很少，可减少不良反应[4]。本研究探讨了通过患侧肿瘤供血血管支气管动脉灌注给予培美曲塞和顺铂治疗局部晚期肺腺癌的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年1月—2016年6月安阳市肿瘤医院收治的局部晚期肺腺癌60例。纳入标准：胸部及全腹部增强CT检查提示肿瘤病变侵犯食管、隆突、纵膈及横膈等脏器或侵犯胸壁较广无法手术；胸膜转移合并胸腔积液或患者体质差无法耐受手术；对侧肺部未见明显转移，上中下腹部CT未见明显转移病变；行头颅磁共振成像及全身骨扫描检查排除脑及骨转移；肺部病变全部经气管镜或穿刺活检明确病理为腺癌；生存期≥3个月。排除标准：卡氏(karnofsky，KPS)评分<60分；对碘克沙醇过敏者；合并严重肝、肾功能不全者；意识不清或精神障碍者；妊娠或哺乳期妇女；近6个月接受过化疗或放疗者；伴有血液系统疾病者。以随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例。对照组患者中，男性17例，女性13例；平均年龄(56.3±8.1)岁；临床分期：ⅢB期11例，Ⅳ期19例。观察组患者中，男性16例，女性14例；平均年龄(56.9±7.2)岁；临床分期：ⅢB期10例，Ⅳ期20例。两组患者性别、年龄、临床分期等一般资料相似，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法

观察组患者行支气管动脉灌注化疗，采用Seldinger改良技术穿刺股动脉，穿刺成功后，置入血管鞘，选用5F Cobra或MIK导管行支气管动脉插管造影；寻找支气管动脉的方法：导管头端以气管隆突为中心，沿胸主动脉右侧壁及前壁寻找责任支气管动脉，部分患者需要寻找迷走支气管动脉，将碘克沙醇作为造影剂，以2～3 ml/s的速度注入支气管动脉，观察肿瘤染色情况；灌注化疗药物前行利多卡因诱导实验，确认支气管动脉未发生脊髓动脉共干异常，防止灌注化疗药物后出现严重并发症；确认位置无误后，开始缓慢灌注注射用培美曲塞二钠(规格：0.5 g)500 mg/m2及顺铂注射液[5](规格：50 ml ∶50 mg)75 mg/m2，注射过程中避免注入气泡，同时密切监测患者反应，询问是否出现闷气、疼痛、咳嗽等不适，并提前准备以应对突发严重并发症。对照组患者行外周静脉滴注全身化疗，给予注射用培美曲塞二钠(规格同上)500 mg/m2，10 min内静脉滴注完毕，30 min后给予顺铂注射液(规格同上)75 mg/m2，静脉滴注，随后行水化治疗。两组患者应根据培美曲塞用药规范，于给予培美曲塞前1日、当日及后1日口服地塞米松4 mg，早晚各1次；并于第1次使用培美曲塞前5日，口服叶酸片400 μg，1日1次，持续给药3 d；于给予培美曲塞当日肌内注射1次维生素B121 000 μg。所有患者均给予常规静脉补液、止吐及保肝等对症治疗[6]。21 d为1个周期，两组患者均治疗3个周期。

1.3 观察指标与疗效评定标准

参照实体瘤疗效评价标准，两组患者均行64排胸部增强CT检查，观察临床疗效。完全缓解：所有可见肿瘤目标病灶均消失；部分缓解，所有可测肿瘤病灶最大径之和较治疗前缩小≥30%；病灶稳定：可测目标肿瘤病灶最大径之和增大且增大未超过治疗前20%，缩小未超过部分缓解标准；疾病进展：肿瘤病灶较前增大，最大径之和增大未超过20%或出现新病灶；总有效率=(完全缓解病例数+部分缓解病例数)/总病例数×100%。采用世界卫生组织抗肿瘤化疗药急性与亚急性毒性反应表现和分度标准评估两组患者的不良反应严重程度。采用KPS评分量表评估两组患者的健康状况，评分为0～100分，评分越高，健康状况越好。观察两组患者的无进展生存期(progress free survival，PFS)，是指患者从接受治疗开始到观察到疾病进展或因任何原因死亡之间的时间。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效及中位PFS比较

观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。观察组患者中位PFS为7.69个月，明显长于对照组的4.78个月，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 两组患者治疗前后KPS评分比较

治疗前，观察组、对照组患者KPS评分分别为(62.4±3.1)、(62.7±3.3)分，两组的差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组、对照组患者平均KPS评分分别为(86.5±12.8)、(72.5±13.2)分，均较治疗前有所改善，但两组的差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 2 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

观察组患者Ⅲ—Ⅳ级胃肠道反应、Ⅲ—Ⅳ级骨髓抑制的发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者Ⅲ—Ⅳ级肝损伤和(或)肾损伤发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

3 讨论

随着经济的发展，环境污染问题日益严重，恶性肿瘤的发病率逐年升高[7]。肺癌的病死率居我国恶性肿瘤的首位。肺癌发病隐匿，患者出现症状时已处于晚期。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，非小细胞肺癌主要分为腺癌、鳞癌、大细胞癌和其他少见类型。非小细胞肺癌的发病率在肺癌中高达75%～80%[8]，其中腺癌所占比例最大。肺腺癌是多起源于支气管黏膜上皮的非小细胞肺癌[9]。目前无法手术治疗的肺腺癌患者的治疗手段较少，其表皮生长因子受体突变率较低[10]，大部分患者以放化疗为主。但全身化疗及放疗不良反应较大，几个周期治疗后，患者免疫功能被破坏，体质明显下降，疗效常不理想。肺癌主要是支气管动脉供血，肺动脉参与较少，因此，通过支气管动脉处理肿瘤成为理想方法。寻找用于肺腺癌患者化疗的高效药物已成为临床研究的重难点[11]。支气管动脉灌注化疗作为一种局部化疗方法，可明显提高肿瘤血管床的局部药物浓度，增强药效，且其他脏器药物浓度较低，可显著减轻全身不良反应[12-13]。

顺铂属于细胞周期非特异性药物，类似于双功能烷化剂，可抑制DNA的复制过程，作用于嘌呤和嘧啶碱基，高浓度时抑制RNA及蛋白质合成，损伤细胞膜上结构，有较强的广谱抗肿瘤作用。培美曲塞可抑制二氢叶酸还原酶的活性，属于抗叶酸类药物，通过破坏人体细胞内的叶酸代谢，阻断嘌呤碱基和嘧啶碱基的生成，破坏肿瘤DNA的复制及修复，抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥抗肿瘤作用[14-15]。

本研究结果显示，观察组患者的总有效率、中位PFS明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组患者KPS评分的差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者Ⅲ—Ⅳ级胃肠道反应、Ⅲ—Ⅳ级骨髓抑制的发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者Ⅲ—Ⅳ级肝损伤和(或)肾损伤发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。表明支气管动脉灌注化疗的血液学与胃肠道毒性较低，对于高龄及体质差、不耐受的患者是非常理想的选择，且与普通静脉滴注化疗相比，能明显延长无进展生存期。

综上所述，与静脉滴注相比，局部支气管动脉灌注培美曲塞和顺铂治疗局部晚期肺腺癌的疗效显著，可延长无进展生存期，降低胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应发生概率。

[1]Weston AP，Biddle WL，Bhatia PS，et al.Terminal ileal mucosal mast cells in irritable bowel syndrome[J].Dig Dis Sci，1993，38(9)：1590-1595.

[2]杨慧，吴玉芬，黄勇.非小细胞肺癌脑转移的危险因素分析[J].山东医药，2015，55(7)：41-43.

[3]邹容，狄镇海，任重阳，等.支气管动脉灌注联合全身化疗治疗晚期非小细胞肺癌[J].临床肺科杂志，2011，16(10)：1563-1564.

[4]Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours： revised RECIST guideline(version 1.1)[J].Eur J Cancer，2009，45(2)：228-247.

[5]黄健，黄东宁，覃莉.培美曲塞和顺铂联合同步放疗治疗局部晚期肺腺癌疗效观察[J].医学临床研究，2016，33(3)：467-469.

[6]王岚，刘宝刚.培美曲塞与顺铂配伍治疗晚期肺腺癌132例疗效与安全性分析[J].陕西医学杂志，2015，44(9)：1142-1144.

[7]夏红艳，崔世超，林存智.肺癌免疫治疗现状分析[J].中华临床医师杂志：电子版，2013，7(24)：319-321.

[8]周娟，贲素琴.培美曲塞与多西他赛联合铂类一线治疗晚期肺腺癌的疗效比较[J].中国癌症杂志，2015，25(9)：671-676.

[9]邱元秀，李璟琳.PC化疗方案联合同步放化疗治疗局部晚期肺腺癌的效果观察[J].河南医学研究，2017，26(2)：251-252.

[10] 韦腾飞，卢龙坤，沈茜，等.瘦素系统与非小细胞肺癌关系的研究进展[J].中国肺癌杂志，2014，17(4)：347-350.

[11] Koren A，Sodja E，Rijavec M，et al.Prognostic value of cytokeratin-7 mRNA expression in peripheral whole blood of advanced lung aden-ocarcinoma patients[J]. Cell Oncol(Dordr)，2015，38(5)：387-395.

[12] Habib S，Delourme J，Dhalluin X，et al.Bevacizumab and weekly pac-litaxel for non-squamous non small cell lung Cancer patients：a retrospective study[J]. Lung Cancer，2013，80(2)：197-202.

[13] 王卫军，李冬雷，李润浦.培美曲塞联合顺铂同步放化疗治疗局部晚期肺腺癌的近期疗效观察[J].临床肺科杂志，2015，20(2)：236-238.

[14] Niho S，Kunitoh H，Nokihara H，et al.Randomized phase II study of first-line carboplatin-paclitaxel with or without bevacizumab in Japa-nese patients with advanced non-squamous non-small-cell lung Cancer[J].Lung Cancer，2012，76(3)：362-367.

[15] 黄优华，沈涛，徐强，等.支气管动脉灌注化疗与栓塞治疗中晚期肺癌的疗效观察[J].现代生物医学进展，2013，13(34)：6711-6714.

ObservationonEfficacyofBronchialArterialInfusionofPemetrexedandCis-platinuminTreatmentofLocallyAdvancedLungAdenocarcinoma

LU Xiao, GAO Xiaopan, YIN Zhiqing

(Dept.of Intervention, Anyang Tumor Hospital, Henan Anyang 455000, China)

OBJECTIVE: To probe into the efficacy of bronchial arterial infusion of pemetrexed and cis-platinum in treatment of locally advanced lung adenocarcinoma. METHODS: 60 patients with locally advanced lung adenocarcinoma admitted into Anyang Tumor Hospital from Jan. 2015 to Jun. 2016 were selected and divided into observation group and control group via random number table, with 30 cases in each. The control group was given intravenous drip of pemetrexed and cis-platinum for chemotherapy, while the observation group was given bronchial arterial infusion of pemetrexed and cis-platinum. Both groups

3 courses of treatment, 21 days for each course. Clinical efficacy and incidences of adverse drug reactions of two groups were observed, differences in KPS scores between two groups before and after treatment were compared. RESULTS: The total effective rate of observation group (86.67%, 26/30) was significantly higher than that of the control group (56.67%, 17/30), with statistically significant difference (P<0.05); the medium progression-free survival of observation group (7.69 months) was significantly longer than that of the control group (4.78 months), with statistically significant difference (P<0.05); after treatment, the average KPS scores of observation group and control group were respectively(86.5±12.8)scores and (72.5±13.2) scores, the differences had no statistical significance (P>0.05); the incidences of Ⅲ-Ⅳ level of gastrointestinal reaction and Ⅲ-Ⅳ level of myelosuppression of observation group were respectively 10.00% (3/30) and 6.67% (2/30), which were significantly lower than those of the control group (30.00%, 9/30; 26.67%, 8/30), with statistically significant differences (P<0.05); the incidences of Ⅲ-Ⅳ level of liver damage and (or) renal damage of observation group and control group were respectively 13.33% (4/30) and 10.00% (3/30), the differences had no statistical significance (P>0.05). CONCLUSIONS: Compared with that of intravenous drip, the efficacy of bronchial arterial infusion of pemetrexed and cis-platinum in treatment of locally advanced lung adenocarcinoma is more remarkable, which can prolong the progression-free survival, reduce adverse drug reactions including gastrointestinal reaction and myelosuppression.

Locally advanced lung adenocarcinoma; Chemotherapy of bronchial arterial infusion; Progression-free survival; Performance status score

R979.1

A

1672-2124(2017)11-1512-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.11.024

*主治医师，硕士研究生。研究方向：肿瘤学。E-mail：good0813@aliyun.com

2017-07-01)