马尔尼菲青霉菌病感染160例临床分析

张东伟++++++蓝冰++++++叶萍++++++孔晋亮

[摘要] 目的 探討160例马尔尼菲青霉菌病（PSM）的临床特征与临床转归关系。 方法 回顾性分析2003年1月～2015年12月广西医科大学第一附属医院、柳州市人民医院收治的160例PSM患者的临床资料。 结果 纳入临床研究的160例患者，免疫正常33例，免疫受损127例；其首发临床表现依次为发热（92.1%）、贫血貌（89.3%）、消瘦（88.1%）、乏力（86.2%）、咳嗽（80.0%）、咳痰（76.3%）、皮肤损害（64.3%）、浅表淋巴结肿大（61.2%）、肝肿大（17.5%）、胸痛（16.2%）、骨关节痛（15.6%）、脾肿大（12.5%）、呼吸困难（11.2%）。PSM感染常见检出部位为血液最高（61.7%）、皮损分泌物培养（59.3%）、骨髓培养（57.1%）、皮损分泌物涂片（46.9%）、活检组织病理（43.5%）、骨髓涂片（32.0%）、肺泡灌洗液培养（28.0%）、痰培养（28.7%）、痰涂片（19.4%）。146例患者首次肺部CT检查，123例异常，肺部病灶数以同侧或两侧多发病变为主，部位以左下叶、右中叶最为多见，其次分布于右下叶、右上叶。影像学下病灶性质以结节或团块影最多见，其次为斑片渗出影、双肺弥漫粟粒病变、双肺弥漫磨玻璃样病变。160例中的132例患者经治疗后完全缓解或部分缓解82例、进展19例、死亡31例，其中免疫正常分别为24例、2例及3例，免疫受损分别为58例、17例及28例，免疫受损患者较免疫健全患者预后差，两组比较差异有统计学意义（χ2=6.732，P < 0.05）。结论 PSM患者临床表现复杂多样，缺乏特异性，可累计全身各个系统，常见的病原菌检出部位为血、皮损处、骨髓等，胸部影像学表现缺乏特异性；该病缓解率低，死亡复发率高。临床及细菌室、放射科医师应提高对该病的临床特征与病原学检查的重视度，减少复发、恶化死亡的风险。

[关键词] 马尔尼菲青霉菌病；免疫受损；临床特征；转归

[中图分类号] R519 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）11（b）-0116-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics and clinical outcomes of 160 cases Zhuang Autonomous Region marneffei （PSM）. Methods From January 2003 to December 2015， clinical data of 160 patients with PSM in the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University and Liuzhou People′s Hospital were reviewed and analyzed. Results A total of 160 cases of PSM were diagnosed， including 33 cases of immunocompetent and 127 cases of immunodeficiency. The first clinical manifestations of PSM were fever （92.1%）， anemic appearance （89.3%）， weight loss （88.1%）， fatigue （86.2%）， cough （80.0%） ， sputum （76.3%）， skin lesions （64.3%）， superficial lymphadenopathy （61.2%）， hepatomegaly （17.5%）， chest pain （16.2%）， osteoarthritis （15.6%）， splenomegaly （12.5%）， dyspnea （11.2%）. The common detected sites were blood（61.7%），skin lesion secretions smear （59.3%），bone marrow culture （57.1%）， skin secretion smear （46.9%）， biopsy histopathology （43.5%）， bone marrow smear （32.0%）， alveolar lavage cultivation （28.3%）， sputum （28.7%）， sputum smear （19.4%）. There were 123 cases with abnormal pulmonary lesions through the first CT scan and the lesions mainly located at the same side or both sides and most of those located in the lower left lobe and right middle lobe， followed by the right lower lobe and the upper right lobe. The focus of the lesion was nodular or mass， followed by the patchy exudative， double diffuse miliary lesions and double lung diffuse ground-glass opacity. After treatment， 82 cases of patients were complete remission or partial remission ， 19 cases of progression and 31 cases of death. In the immunized normal group， there were 24 cases of remission， 2 cases of progression and 3 cases of death. While in the immunized damage group were 58 cases of remission， 17 cases of progression and 28 cases of death. The prognosis in the immunized damage group was worse than that of the immunized normal group， with statistically significant difference （χ2=6.732，P < 0.05）. Conclusion The clinical manifestations of PSM are complex and diverse， lack of specificity and could involving the whole system. The most commen detected sites are blood， skin lesions， bone marrow.endprint

The chest imaging performance is lack of specificity， The disease relief rate is low and the recurrence rate of death is high. Clinical and bacterial room， radiologists should pay much attention to the clinical characteristics of the disease and the pathogen examination， reduce the risk of recurrence and deterioration of death.

[Key words] Penicillium marneffei； Immune impairment； Clinical characteristics； Outcome

马尔尼菲青霉菌病（penicilliosis marneffei，PSM）是感染人体所致的一种机会性、有地域流行特征的深部真菌病，主要流行于东南亚国家及中国南部，中国北方偶有报道。是仅次于结核杆菌病、肺隐球酵母菌病之后，艾滋病患者的第三大机会感染性疾病[1-3]。近年来随着器官移植、导管技术的广泛开展，激素、免疫抑制剂及广谱抗生素的使用，特别是艾滋病患者的增加，患者的免疫功能受损，PSM的感染率也随之升高。及时、准确地作出诊断，识别其临床特征，在该病中的诊断、治疗和转归上有着重要意义。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选择2003年1月～2015年12月在广西医科大学第一附属医院住院确诊的PSM患者160例，调阅相关存档病历、电子病历等资料进行回顾性分析。

1.2 诊断标准

所有患者均有外周血、骨髓、痰液、皮损分泌物、淋巴结及皮损组织PSM病原学或组织学确诊依据。病原学鉴定方法参见文献[4-6]。

1.3 判定标准

免疫正常：指在确诊PSM之前从未患过任何可潜在影响机体免疫功能的疾病。

免疫缺損：指在确诊PSM之前已明确存在可潜在影响机体免疫功能的疾病，如获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、结核病、糖尿病、恶性肿瘤及需长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂的疾病等。

参照中华人民共和国卫生行业标准工作组2012年制订的侵袭性真菌感染质量控制标准[7]，分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展和死亡。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0对所得数据进行统计学分析，近似正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，非正态分布的定量资料以M（IQR）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。等级资料比较采用Wilcoxon秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

160例PSM患者中，免疫缺损者年龄（50.58±17.21）岁，免疫健全者年龄（35.48±11.16）岁，免疫缺损者年龄高于免疫健全者，两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。免疫健全者男26例，女7例，免疫缺损者男97例，女30例，两组性别构成比比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。160例患者中，11例明确有竹鼠接触史，19例有可疑疫源地旅居史。发病季节以春季（39%）、夏季（31%）为主。职业分布：农民63例、工人19例、个体商人13人、干部9例、司机8例、保安7人、技术员7人、职员6人、教师5人、无业23例。

2.2 免疫状态

免疫正常患者33例，免疫受损患者127例。免疫受损病种分布见表1。

2.3 临床表现

160例患者存在多种临床表现，具体分布见表2。

2.4 检出病原学的标本类型

PSM感染患者在血、骨髓、淋巴结、皮损组织、支气管肺泡灌洗液及痰液中直接镜检或培养获得病原菌，部分患者同时具有两种及两种以上病原学依据。见表3。

2.5 影像学特征

2.5.1 胸部影像学特征 146例患者首次肺部CT检查，23例患者未见明显异常，123例异常。肺部病灶数以同侧或两侧多发病变为主，部位以左下叶、右中叶最为多见，其次分布于右下叶、右上叶。影像学下病灶性质以结节或团块影最多见，其次为斑片渗出影、双肺弥漫粟粒病变、双肺弥漫磨玻璃样病变。见表4。

2.5.2 骨ECT特征 10例患者行骨ECT检查，其中病理性骨折7例，并有全身多部位的放射性浓聚影。

2.6 疾病转归

2.6.1 初始治疗 160例患者中24例患者确诊后出院并失访。132例患者治疗后完全缓解或部分缓解82例、进展19例、死亡31例，其中免疫功能正常者分别为24例、2例及3例，免疫受损者分别为58例、17例及28例。免疫受损患者较免疫功能受损患者预后差，两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.6.2 复发 接受抗真菌治疗的132例患者中，35例复发且均再次入院接受抗真菌治疗，22例用药后病情可完全缓解或部分缓解，13例疗效欠佳。

3 讨论

PSM是一种机会性、有地域流行特征的深部真菌病[8]。从收治患者的人群特征看，所有患者均来自广西，大部分长期居住在靠近山区的乡镇及农村，发病时间集中在多雨的春夏季，流行病学特点与PM喜好温暖潮湿的生长特点相符[9]。有研究认为[10]人类吸入竹鼠粪便或暴露于雨季疫源地土壤中的PSM分生孢子可能是最主要的传播途径，也可通过皮肤外伤及消化道（食用带菌竹鼠）感染，本研究发现有18.8%（30/160）的患者符合上述传播途径而感染。本病确诊的金标准[11]是从体内分离出PM，本研究显示，血培养阳性率最高，符合PM侵犯血管的特性[12]，而骨髓及痰涂片阳性率很低。国外有研究表明，骨髓涂片阳性率可高达54%[13]，约需1 h就能作出诊断。痰细胞学检查更是快速、简便[14-15]。endprint

近年來随着器官移植、导管技术的广泛开展，激素、免疫抑制剂及广谱抗生素的使用，特别是艾滋病患者的增加，患者的免疫功能受损，PSM的感染率也随之升高。除艾滋病等免疫缺损患者可引起局限性或进行播散性感染外，免疫健全宿主也可患病，但大部分为免疫功能受损患者[16]，本组资料免疫缺损患者较免疫健全患者多，与该文献报道一致。本研究显示，免疫受损患者感染率为79.4%（127/160）。PSM起病隐匿，临床表现复杂多样，缺乏特异性，可累及全身各个系统[13]，常以发热、咳嗽、咳痰等呼吸道症状为起病特点；也可单纯以皮疹、皮肤溃烂为首要体征；累及消化系统时出现纳差、腹痛、腹泻、肝脾及腹主动脉淋巴结肿大、轻至中度肝功能异常；骨受累时表现为溶骨性损害，易误诊为多发性骨髓瘤、化脓性骨髓炎、恶性肿瘤骨转移等，该病缺乏特异性，同时具备多器官功能损害时，无论T淋巴细胞免疫功能是否正常，均应高度怀疑PSM的可能。

PSM的肺部影像学表现形式多种多样，结合本组影像学资料可归纳出以下特点：①肺间质病变，即表现为双肺多发大小不等的小结节状、粟粒状模糊影，边界不清，下肺略多于上肺；②肺内多发浸润性病灶，表现为局限性的肺内实变影或磨玻璃状影；③肺内肿块样病灶，可伴空洞，考虑与PSM侵犯肺内淋巴系统，引起组织广泛性肉芽肿性反应有关；④伴有纵膈及肺门淋巴结肿大，多集中在腔静脉后、主动脉弓旁等区域；⑤胸腔积液及心包积液少见；⑥弥漫性混合病变多见，常以结节、斑片、团块、实变多样性病灶共存；⑦在给予规范、全程的抗PM治疗后，肺部病灶可明显吸收。有资料显示艾滋病合并PSM患者肺部影像学呈双肺弥漫磨玻璃样改变及双肺弥漫网状纹理增粗为主伴有淋巴结肿大时，病死率高[17]。治疗PSM病，临床上较常用的抗真菌药物有两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑、氟康唑等，但迄今国内外对PSM的治疗规范及指南尚未达成统一意见。国内外学者报道，以静脉滴注两性霉素B，口服伊曲康唑序贯，并以口服伊曲康唑作为二级预防措施，能大大降低复发率[18-20]。本研究132例患者中，有35例复发，均再次入院接受抗真菌治疗，22例用药后病情可完全缓解或部分缓解，13例患者疗效欠佳。故院外二级预防用药具体方案、维持时间及停药指征均有待进一步研究。

PSM临床表现复杂多样，可伴全身炎症反应及多器官功能损害，确诊主要依赖病原学检查。PSM病情发展快，如不及时治疗，死亡率很高。因此，在治疗过程中应及早进行营养支持及免疫功能的恢复等相关治疗，同时，临床及细菌室、放射科医师应提高对该病的临床特征与病原学检查的重视度，从而降低临床表现不典型、检查结果回报晚、治疗不彻底导致的误诊、漏诊，从而减少复发、恶化死亡的风险。

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