药物性肝功能衰竭44例临床特征分析

董培玲++++++李宏静++++++高冀蓉

[摘要] 目的 通過回顾性分析44例药物性肝功能衰竭患者的临床特征、预后相关因素，探讨药物诱发肝衰竭的疗效。 方法 回顾性分析2012年12月～2014年12月首都医科大学附属北京佑安医院44例药物性肝衰竭住院患者的临床资料，对用药种类、临床表现、实验室检查、并发症及预后等相关指标进行分析。 结果 44例患者中，女性发生药物性肝衰竭的比例高于男性，发病年龄以中老年为主；引起肝衰竭的药物主要是中药（56.8%）和抗结核药（18.2%）；肝衰竭临床分型以急性（9.1%）和亚急性（86.4%）为主；并发症以腹腔积液、电解质紊乱和肝性脑病为主；死亡7例（15.9%）。治愈好转组电解质紊乱和肝性脑病的发生率均低于无效死亡组，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）；对预后判断相关指标分析，治愈好转组凝血酶原活动度高于无效死亡组，差异有统计学意义（P < 0.01），两组总胆红素、胆碱酯酶和总胆固醇比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 中药和抗结核药成为药物性肝功能衰竭的主要原因，发生肝性脑病和电解质紊乱提示病情预后恶劣，临床医生应高度重视药物的潜在肝损害，尤其是在使用中药过程中，应定期监测肝功能。

[关键词] 药物性肝功能衰竭；临床特征；预后分析

[中图分类号] R575.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）11（b）-0112-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical features， prognosis associated with factors retrospectively in order to improve the curative efficacy of drug-induced liver failure. Methods From December 2012 to December 2014， forty-four clinical data of patients with drug-induced liver failure in Beijing You'an Hospital， Capital Medical University were reviewed according to the drug history， clinical features， laboratory tests， complications and prognosis associated factors. Results The incidence of drug-induced liver failure in the female was higher than that of male， the onset age was mainly middle-aged and old. The predominant etiological drugs were the traditional Chinese medicine （56.8%） and anti-tubercular agent （18.2%）. The predominant types of liver failure were acute liver failure （9.1%） and sub-acute liver failure （86.4%）， and the common complications were ascites， electrolyte disturbance and hepatic encephalopathy. 7 patients were died （15.9%）. The incidences of hepatic encephalopathy and electrolyte disturbance in the healing group was lower than those of ineffective group， with highly statistically significant differences （P < 0.01）. The prothrombin activity level in the healing group was higher than those of ineffective group， with highly statistically significant differences （P < 0.01）. There were no significant differences in total bilirubin， cholinesterase and total cholesterol （P > 0.05）. Conclusion Traditional Chinese medicine and anti-tubercular agent are the main etiologies of drug-induced liver failure. The onset of hepatic encephalopathy and electrolyte disorder prompting poor prognosis. Clinical doctors should attach great importance to drug damage potential of liver， especially in the process of using traditional Chinese medicine and the liver function should be monitored regularly.

[Key words] Drug-induced liver failure； Clinical feature； Prognostic analysisendprint

肝功能衰竭是多种因素引起的严重肝脏损伤，导致肝脏合成、解毒、排泄及生物转化等功能严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病及腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。近年来随着用药种类的不断增加，药物性肝损害（drug-induced liver injury，DILI）的发生亦日趋增多[2-3]，其中药物相关性肝功能衰竭（drug-induced liver failure，DILF）的发生率随之增加，而肝衰竭的病死率极高，这一情况不容忽视。本研究对44例药物相关性肝衰竭患者的临床特征及预后进行回顾性分析。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年12月～2014年12月在首都医科大学附属北京佑安医院（以下简称“我院”）确诊的44例DILF患者，均符合《肝衰竭诊治指南》（2012年版）[1]肝功能衰竭诊断标准和药物性肝损伤的诊断标准[2-4]。排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病及遗传代谢性肝病等。根据病理组织学特征和病情发展速度，肝功能衰竭分为4类：急性肝功能衰竭（ALF）、亚急性肝功能衰竭（SALF）、慢加急性（亚急性）肝功能衰竭（ACLF）和慢性肝功能衰竭（CLF）。其中男14例，女30例，年龄6～83岁，平均（46.5±20.9）歲。44例DILF患者均为2011～2014年我院住院患者，每年相对应的住院例数分别为6、8、13、17例，2014年发病率占总例数的38.6%。5例肝活检病理结果证实。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，查阅病历，记录用药详细情况（包括联合用药）、既往基础疾病、临床症状、血常规、肝功能、凝血酶原时间和活动度、血脂、血糖等生化指标、病毒标志物、自身抗体、肝穿刺病理及预后等。

1.3 疗效判断

治愈：临床症状、体征完全消失或明显改善，肝功能基本恢复正常，PTA基本正常。好转：临床症状好转，肝功能指标较治疗前下降50%以上，PTA较前上升[1]。无效：症状、体征无改善，肝功能、PTA指标无明显改善或加重，自动出院病例判为无效。死亡：住院期间死亡。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 导致DILF的基础疾病及药物

在需治疗的基础疾病中，居前3位的分别是皮肤病（白癜风、银屑病）（14/44，31.8%）、结核病（8/44， 18.2%）和骨关节病（5/44，11.3%）。引起DILF的药物以中药、抗结核药、解热镇痛药等最常见。中药包括汤剂导致的DILF占56.8%（25/44），同时使用两种或多种药物的患者占72.7%（32/44）。见表1。用药至出现临床症状的时间为6 h～396 d。

2.2 临床表现

DILF与病毒、酒精等病因所致肝衰竭的临床表现无明显差别。44例患者均有黄疸，其他临床表现依次为乏力40例（90.9%）、食欲减退38例（86.3%）、恶心25例（56.8%）、厌油腻20例（45.4%）、呕吐12例（27.2%）、发热5例（11.3%）、皮肤瘙痒5例（11.3%）、皮疹4例（9.0%）、肝区不适3例（6.8%）。病情最重时相关指标：谷丙转氨酶（1877.9±1272.4）U/L、谷草转氨酶（1577.3±1149.9）U/L、总胆红素（TBIL）（323.1±186.6）μmol/L、DBIL（235.8±108.2） μmol/L、白蛋白（ALB）（29.23±5.1）g/L、胆碱脂酶（CHE）（2893.9 ±1325.6）U/L、总胆汁酸（166.1±71.7）U/L、三酰甘油（1.7±1.1）mmol/L、总胆固醇（TCHO）（3.1±1.4）mmol/L、空腹血糖（4.9±2.3）mmol/L。

2.3 预后及并发症分析

44例肝衰竭患者临床分型：急性4例（9.1%），亚急性38例（86.4%），慢加急性2例（4.5%）。预后：治愈4例，好转23例，无效10例，死亡7例，无效率为22.7%，死亡率为15.9%。急性、慢加急性肝衰竭患者治疗均无效或死亡。亚急性肝衰竭38例，治愈好转率61.4%（27/38）。主要并发症为腹腔积液[63.6%（28/44）]、电解质紊乱[54.5%（24/44）]和肝性脑病[47.7%（21/44）]。11例无并发症患者均治愈好转。

腹腔积液在无效死亡组（76.5%，13/17）的发生率高于治愈好转组（55.6%，15/27），但组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治愈好转组电解质紊乱发生率（33.3%，9/27例）和肝性脑病发生率（25.9%，7/27例）均高于无效死亡组[88.2%（15/17），82.4%（14/17）]，两组比较差异均有统计学意义（P < 0.01）。治愈好转组凝血酶原活动度（PTA）高于无效死亡组，差异有高度统计学意义（P < 0.01），但两组TBIL、CHE和总胆固醇（TCHO）比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。3 讨论

我国肝衰竭的主要原因是乙肝病毒感染[5]，但近年来药DILF的发生率呈上升趋势，中药及天然药物肝损伤的报道不断增多，中药致肝损伤的风险日益引起广泛关注[6-7]。而由于中草药组成和用法的复杂性特点，如中草药品种混淆、炮制不当、有害物质污染等质量相关因素，以及中西药配伍、未辨证用药、患者自身体质等影响因素的复杂性，造成中草药相关肝损伤（herb-induced liver injury，HILI）在临床上常出现难以准确诊断或者诊断不准确的情况[8]。在欧美地区13%～15%的急性肝衰竭是由对乙酰氨基酚过量使用所致[3，9]，本研究中，6例患者服用该种药物，而更多病例主要是由中药方剂或中成药所致，共有25例（56.8%），这与我国国情有关，多数国人认为中药为纯天然制品，与化学合成药相比较，无毒性及其他不良反应。部分患者偏信祖传秘方和中药保键品，更增加了暴露的机会，使DILF的发生率随之增加，慢性化率增加[10]。本研究中2014年DILF的发病率（38.6%）超过前两年之和，显示了增多的趋势。endprint

随着中草药在世界范围内的广泛应用及药品不良反应监测体系的不断完善，HILI越来越受关注，但其真正的发病率尚不清楚。此外，限于对中草药安全用药知识的科普不足、公众对中草药不良反应的相关知识和认知水平的局限性，目前还存在一些对中草药毒副作用的错误认知以及误导性舆论，不利于提高中草药临床用药的安全水平。为了规范和提高HILI诊断的准确性和客观性，促进中草药安全用药水平的发展，中华中医药学会研究发布了国内外首个专门针对HILI的诊疗技术标准—《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[11-12]。

近年来临床应用药物种类不断增加，非处方药也容易获取，患者常常自行多药联用。本研究中，多药使用者占总数的72.7%，最多者为5种药物联合应用，服抗结核药患者8例（18.2%），均为3种或4种联合用药，由于每一种药物其化学成分各不相同，中草药的化学成分又比较复杂，更增加了DILF的风险。一般而言，中药是较为安全的。在讨论这一问题时，首先不能把中医药与中草药的概念混淆，中医药是在中医理论指导下的辨证组方用药，且中药要经过严格加工炮制，有其理论配伍，而中草药的概念则单指天然药物而言。随着中草药的广泛应用，因中草药及其制成品所引起的不良反应有逐年增多之势，因中药中毒致死的病例也有很多相关报道。究其原因，除了培植药材中农药的残留及品种混淆等外，中草药本身的毒副作用不可忽视[12-13]。

本研究中，临床类型为急性、亚急性及慢加急性肝衰竭，病情重，预后差。急性肝衰竭4例（9.1%），亚急性肝衰竭38例（86.4%），仅有2例为慢加急性肝衰竭，患者既往均有药物性肝损伤病史，均服用抗结核药，转氨酶持续异常。DILF多呈急性或亚急性肝衰竭表现，本研究中药DILF的临床类型与国内外报道一致[14-15]。

DILF的并发症以腹腔积液、电解质紊乱和肝性脑病多见，与其他病因形成的肝衰竭相似[5，16]。本研究中，治愈好转27例，存活率61.4%，11例无并发症的患者均治愈好转，占治愈好转组患者的40.7%，提示早期防治并发症可以改善预后。在并发症中，治愈好转组肝性脑病与电解质紊乱的发生率明显低于无效死亡组，差异有统计学意义，提示在对DILF病程早期患者积极防治肝性脑病，维持水电解质平衡，可能有助于改善预后。与预后相关的指标TBIL、CHE和TCHO，两组比较差异无统计学意义，而PTA则存在高度统计学差异。因此，PTA也是判断DILF患者预后的关键指标之一。

DILF的发病机制复杂多样，不同的药物其导致肝衰竭的机制也不尽相同[17]。抗结核药物中利福平是一种有效的细胞色素P450诱导剂，能增强乙酰肼活性代谢产物与肝细胞大分子的共价结合，从而导致肝细胞损伤，利福平的代谢产物也有助于它的一些不良影响，氧化应激也参与利福平引起的肝毒性作用。异烟肼是临床应用广泛、效果显著的抗结核药，但在治疗过程中常引起药物性肝损伤，研究发现，线粒体损伤是异烟肼肝损伤发生发展中的关键一环，异烟肼及其毒性产物肼可通过激动氧化应激反应，抑制线粒体呼吸链中酶的活性，干扰细胞能量代谢及对线粒体膜产生攻击等方式使其功能异常，最终导致线粒体损伤，进而启动细胞凋亡程序[18]。异烟肼也是一种可致重症或致死性肝炎的常用抗结核药，其毒性作用多见于年龄超过65岁的老年患者，异烟肼能抑制谷胱甘肽生物合成、抗氧化谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的活性，乙酰肼是异烟肼的代谢产物，通过与肝大分子共价结合而对肝细胞造成损害。解热镇痛类药对乙酰氨基酚是常用的非处方药，过量使用极易引起药物性肝衰竭，对乙酰氨基酚的毒性可随着氧或氮压力的增加而增加[19]。

临床上药物性肝损伤越来越多，虽有治疗指南[2-3，12]，但由于缺少特异性诊断生化指标，药物性肝损伤的准确诊断仍然是国际性难题[20]。本研究提示，DILF以急性和亚急性肝衰竭为主，病情凶险，死亡率高，因此，应重视中草药及抗结核类药物的治疗，尤其是有慢性肝病基础的患者，在用药过程中应定期监测肝功能，以保证用药安全，减少肝衰竭的发生。

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