烷基苯苄位溴代反应试剂研究进展

施 阳，李坚军

（浙江工业大学药学院，国家化学原料药合成工程技术研究中心，浙江 杭州 310014）

烷基苯苄位溴代反应试剂研究进展

施 阳，李坚军*

（浙江工业大学药学院，国家化学原料药合成工程技术研究中心，浙江 杭州 310014）

介绍了苄位溴代烷基苯的几种溴代试剂。对溴酸盐、N-溴代丁二酰亚胺、三溴化硼、1,3,4,6-四溴-3α,6α-二苯基甘脲等溴代试剂的取代反应进行详细叙述，并在最后提出了一种新型溴代方法。比较了几种溴代试剂的优缺点及其适用范围。认为管式反应作为一种新型的强化技术应用于烷基苯苄位溴代反应中，具有操作简单、安全性稳定性好等特点，符合绿色化学发展方向，有着较大的工业化价值。

苄位溴代；绿色化学；研究进展

有机卤化反应是有机合成中的一类重要反应。通过卤化反应在分子中引入卤素可增强分子的极性，从而使有机分子，特别是烷烃C-H键得到活化[1]。其中，因溴化的选择性较好、产物活性较高，在医药及中间体的合成过程中实际应用价值大。

烷基苯及其衍生物苄位溴代在有机合成中有很重要的地位。它们经常被用作合成重要有机化合物的起始原料，被广泛应用于Suzuki-Miyaura反应、Heck反应、Hiyama反应、Stille反应等。在医药、染料、阻燃剂、灭火剂等各方面有广泛的用途。因此，寻找一种绿色的溴代试剂以及溴代方法迫在眉睫，在保证工业生产正常运行的情况下实现资源的循环利用，最终实现构筑环境友好型社会的目标[2]。

本文主要介绍了溴代反应试剂的研究，并且在最后提出溴代新方法，对其发展趋势和应用前景做了展望。

1 溴代反应试剂的研究

溴代反应经历了漫长的发展过程，接下来将对溴代反应试剂进行介绍。

1948年，Djerassi[3]等报道了以N-溴代丁二酰亚胺（NBS）为溴代试剂的Wohl-Ziegler反应。文中曾提到甲苯的溴代反应，在四氯化碳（CCl4）溶剂中，自由基引发剂作用下回流反应得到苄溴产物，收率约为64%。NBS溴代时其选择性较高，但反应中使用CCl4作为溶剂，毒性相对较大，同时溴代试剂的成本高，工业化应用当中局限性较大。如图Scheme 1所示。

Scheme 1

单质溴在溴代反应中是最为常见的溴源，有研究表明，未活化的二氧化锰对于烷烃的单溴代反应有较好作用。李超忠团队[4]、Ravi[5]、Mathew[6]团队等研究了大量烷烃、环烷烃、芳烷等底物的单溴取代反应，发现烷烃的单溴取代收率很好，达97%～100%，当烷烃链增长时，取代效率降低。研究芳烷取代过程中，发现主要得到苄位一溴取代产物，取代效率高达98.5%～100%，选择性好。溴廉价易得，在工业上有较好应用，但是单质溴毒性较大，易挥发，易产生污染。如图Scheme 2所示。

Scheme 2

浙江工业大学高建荣团队[7]研究了以氢溴酸与双氧水为氧化溴化试剂的甲苯的氧化溴代。在60 W白炽灯光照下室温反应10 h，得主要产物苄溴的收率为69.9%，氧化产物苯甲醛为1.3%。该方法具有高的溴原子利用率和污染小等特点。溴化氢气体通入反应体系中过程一旦造成泄露，可引起皮肤、粘膜的刺激或灼伤，安全性较低。

如图Scheme 3所示。

Scheme 3

1998年，日本关西大学Yasutaka团队[8]用NaBrO3/NaHSO3进行甲苯及其同系物的苄位溴化反应。在甲苯的溴代反应中，用乙酸乙酯作溶剂，分别配置NaBrO3与NaHSO3水溶液并向体系中滴加，室温下搅拌4 h，得到苄溴的收率为72%，副产物占比28%。该反应中使用的溴源为溴酸盐，毒性较低，溶剂环保；但选择性差、副产物较多、分离困难等因素导致反应原子经济性低，仍有待改进。如图Scheme 4所示。

Scheme 4

印度奥斯曼尼亚大学中央电化学研究所Raju课题组[9]报道了电化学法进行烷基苯的溴代反应。文中以NaBr为溴源进行甲苯及其同系物的取代反应，在溴化钠水-氯仿（60%）溶液以及催化量的HBr存在下，铂电极单室内进行电解反应，得到具有较高区域选择性的苄溴，收率为48%～95%。较之前的方法，该路线所需反应温度低，选择性高；但底物连接有供电子基时会导致反应收率急剧下降，且电解方法较之常规方法复杂，难以应用于工业化生产。如图Scheme 5所示。

Scheme 5

长崎大学Kazutaka等[10]以二溴海因（DBDMH）作为溴源进行烷基苯的苄位溴取代研究。甲苯：DBDMH=1∶0.5，加入Lewis酸作为催化剂，室温下搅拌2 h反应，可以得到39%～86%不等的单取代产物。对比多种Lewis酸，发现使用ZrCl4时苄位单溴代产物收率最高，达86%，替换为三氟甲磺酸、三氟甲磺酸氨等则主要生成芳环上的溴取代产物。该路线中，生成的产物较复杂，除了二溴产物外，同时还会生成苯环溴取代产物，加大了分离难度。如图Scheme 6所示。

Scheme 6

台湾国立交通大学林元彬教授团队[11]以三溴化硼为溴代试剂，四氯化碳作为溶剂，对甲苯及其取代物进行了苄位溴取代研究。以甲苯为例，物质的量投料甲苯：BBr3=1∶1.2，25℃下搅拌反应48 h，最终产物中苄溴占比96%，原料占比4%，未见二溴代产物。甲苯上连接有吸电子基时，吸电子性能越强，单取代产物的收率越低，当取代基为氰基时，收率仅为41.7%。该方法操作简便，条件温和，选择性高，控制反应条件可以得到单溴甲取代产物，无多溴及芳环溴化副产物。该反应需要48 h，工业化中生产周期长，产能低。如图Scheme 7所示。

Scheme 7

Florian 团队[12]提出以 1，3，4，6-四溴-3α，6α-二苯基甘脲（TBDGA）作为溴源进行苄位取代反应。研究了甲基苯、甲基取代杂环和甲基-双-杂环等作为底物的溴代反应，建立反应模型，对TBDGA溴代进行五大因素的优化。最后以CCl4作为溶剂、AIBN作为自由基引发试剂进行溴代实验，发现甲苯为底物时得到99%的苄溴，间、对二甲苯为底物则会生成大量的1，1-二溴甲基取代苯。在甲苯的苄位取代中，使用TBGDA作为溴源能够得到高选择性的产物，反应效率高；间、对二甲苯为底物则会生成大量的1，1-二溴甲基取代苯。该工艺中溴代试剂复杂，目前仅适合实验室研究。如图Scheme 8所示。

Scheme 8

2 管式溴代反应的研究

2014年，David等[13]曾尝试管式溴代反应，用NBS作溴代试剂进行反应，以原料：NBS=1∶1.05，在不同溶剂以及光源种类下进行苄位溴代反应，最终选定乙腈作为反应溶剂，25 W节能灯作为光源进行溴代反应，最终目标产物的收率大幅提升，大大优化了反应进程，缩短了反应时间，但选择性上稍有不足。该反应中使用的溴代试剂为NBS，价格较高，不适合工业化生产。如图Scheme 9所示。

Scheme 9

3 结语

溴苄类物质是重要的精细化工基础原料，其下游产品达上千种，广泛应用于医药、农药、染料、感光、电子、日化、食品、添加剂、化工助剂等多个领域。目前的方法对于苄位溴代来说都存在着反应物有毒有害、产生较多废弃物及反应条件苛刻等诸多问题。最终的管式方法应用于该反应，具有操作简单、大大缩短了反应时间，有效控制副产物的产生，提高反应收率，可以实现精确控制反应的温度以及反应物料按照精确的配比进行混合等优点。但是其使用的溴代试剂不适合工业化生产，相信随着研究的不断深入，在接下来的研究中，肯定会有更加绿色且适合工业化生产的方法被报道。因此，缩小我国在溴资源深加工生产方面与国际水平的差距，对于满足市场需求，提高经济效益，增强面向国外市场的竞争能力，都具有十分重要而深远的意义。

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The Synthesis Research Progress of Benzyl Bromation Reagents of Alkyl Benzene

SHI Yang，LI Jian-jun*
（National Engineering Research Center for Process Development of Active Pharmaceutical Ingredients，College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Several brominated reagents of benzyl bromation of alkyl benzene were briefly introduced.The substitution reactionof brominated reagents such as bromide，NBS，boron tribromide，1，3，4，6-tetrabromo-3α，6α-diphenylglycoluril were described in detail，and a new bromination methods was mentioned at the end of this paper.Analyzed the advantages and disadvantages and application range of those brominated reagents.It was believed that the use of tubular reaction in benzyl bromation of alkyl benzene may have the advantages of simple operation and good stability，This method is in line with the direction of the development of green chemistry and has a great value in industrial applications.

benzyl bromation；green chemistry；research progress

1006-4184（2017）11-0038-04

2017-04-13

施阳（1991-），男，在读硕士，主要从事药物中间体合成研究。

* 通讯作者：李坚军，教授,E-mail：lijianjun@zjut.edu.cn。