DMF参与的合成反应研究进展

周 浩，孙 晨

（浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江 杭州 310014）

DMF参与的合成反应研究进展

周 浩，孙 晨

（浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江 杭州 310014）

DMF(N，N-二甲基甲酰胺)作为化学反应的常用溶剂，在工业上有着广泛的应用，也在有机合成中起着重要作用。本文对近年来DMF参与的合成反应进行综述。

DMF；合成反应；综述

0 前言

DMF（N，N-二甲基甲酰胺）的主要用途是作为各种化学反应的有效极性溶剂。此外，DMF是广泛用于化学的多用途试剂。例如，DMF可用作金属配合物制备中的有效配体[1]，也可以作为脱水剂[2]，作为还原剂的来源[3]，甚至作为催化剂参与反应[4]。更重要的是，由于DMF的结构，DMF可以 通 过 -CH3，-CO，-NMe2，-CONMe2，-Me，-CHO等各种单元的组成单元来实现多种反应。其中主要有以下四种合成反应。

1 甲酰化反应

甲酰化反应的运用相对较早。2001年，Schnyder[5]就利用DMF来制备酰胺的产物，收率达到 89%（Scheme 1）。

Scheme 1

He课题组[6]报道了用甲酰胺直接酰胺化吡唑的一种新颖且简单的方法。反应在无碱和无碱的条件下，在过苯甲酸叔丁酯（TBPB）作为氧化剂存在下可以顺利进行（Scheme 2）。他们还发现甲酰胺和唑类化合物的直接脱氢交叉偶联反应均以良好的产率生成相应的产物。

Scheme 2

Liu等[7]在2014年发明了以DMF和 PhICl2组成的新系统来实现烯烃及其衍生物的双官能化反应 （Scheme 3）。 这种新颖的方法根据反应不饱和起始原料的结构类型，区域选择性地合成氯代甲酰化产物。

Scheme 3

2 氨化反应

Wang课题组[8]报道了一种用于唑类和甲酰胺之间的脱羰基偶联的新催化体系 （Scheme 4）。与先前报道的系统相比，使用了更便宜的铁盐作为催化剂，并且反应条件温和后处理简便，不需要额外的氧化剂，反应收率更高。此外，除了酰胺之外，作者还发现了该反应也适合其他部分胺类化合物。

Scheme 4

Liu等[9]开发了一种以醛和DMF为原料合成酰胺的反应（Scheme 5）。这种反应的优点是两种原料均可商购或容易合成，没有多余的金属催化剂，底物适应性强，操作简单，并且可以进行放大反应，成为合成酰胺的传统方法的有力补充。

Scheme 5

3 氰化反应

Ding等[10]通过新型Pd催化活化C-H键，实现了吲哚类化合物的氰化反应（Scheme 6）。通过同位素标记实验表明，氰基的氮和碳均来自于DMF。该反应不仅有助于DMF在有机合成中的应用，而且也是制备芳基腈化合物的良好方法，尽管目前其范围内限于吲哚。

Scheme 6

Scheme 7

Kim 等[11]在“无钯”条件下，以碘化铵，DMF 和铜介导的N-甲基吲哚的氰化（Scheme 7）。反应通过两个连续步骤进行：初始碘化，接着是氰化。该氰化反应具有广泛的基材范围，高的官能团耐受性和优异的区域选择性等优点。

4 DMF作碳源的反应

近年来，科学家们发现除了上述三类反应，DMF中的甲基还可以作为碳源参与反应。2014年，Li课题组[12]报道了首例以[Cp*RhCl2]2为催化剂，（NH4）2S2O8为氧化剂，DMF 为碳源的芳基酮的α-甲基化反应，反应收率从53%～84%不等，底物适应性很好（Scheme 8）。

Scheme 8

同年，Liu课题组[13]报道了一种方便简单的以DMF作为碳源，多水合三氟乙酸铜催化的合成芳基乙烯基酮的方法 （Scheme 9）。相比传统的以CH2Br2或HCHO为碳源的合成法，该法相当具有创新性，对环境几乎没有影响，而且反应的适应性很好，有较高的收率。

Scheme 9

Zhao课题组[14]以 N，N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂，以Ru（cod）Cl2为催化剂，以酮肟羧酸盐为原料，对称合成了四取代的吡啶衍生物（Scheme 10）。这也是首例以DMF作为碳源的环化反应。作者还在文中提到，反应中添加的NaHSO3，是一种高效的酮肟羧酸盐水解抑制剂，也能极大地提高合成吡啶环的反应速率和收率。

Scheme 10

Wu等[15]报道了以Ni/Cu为协同催化体系的环合反应。作者在实验中发现，芳族C（sp2）-H可以在O2和镍/铜为催化剂，在二齿导向基团作用下直接羰基化（Scheme 11）。

Scheme 11

Rao等人[16]报道了以N-苯基吡啶-2-胺为原料，Pd（OAc）2为催化剂，AgOTf为助催化剂，在无其他外加的碱、氧化剂或添加剂的条件，以DMF为溶剂的条件下合成11H-吡啶并 [2，1-b]喹唑啉-11-酮（Scheme 12）。

Scheme 12

Pu等[17]第一次报道了Cu催化下的双分子偶联反应。作者以N-甲基吲哚作为原料，CuCl为催化剂，TBHP作为氧化剂，在DMF为溶剂的条件下，对称合成 3，3'-二吲哚甲烷（DIM），反应具有很好的区域选择性以及很高的收率（Scheme 13）。

Scheme 13

Mondal等[18]也在随后发表了CuI催化下双分子偶联反应。作者完成了2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶和吲哚的偶联（Scheme 14）。该反应核心反应物就是DMF。该反应条件对比Pu的反应条件，其氧化剂用量更少，温度更低，对底物的适应性也更强，但是依旧有很高的选择性和反应收率。不仅如此，这个方法在杂环偶联中具有极高的选择性。

Scheme 14

5 小结

DMF是一个应用十分广泛的试剂，在合成反应中，除了甲酰化，氨化，氰化反应，现在科学家们又发现了它还能在反应中作为碳源。DMF作碳源的反应是一类非常新颖的有机化学反应，它的创新点在于以DMF为溶剂本身所具备的碳原子就能在反应中为产物提供碳源，避免了一些反应需要额外通入CO以作为反应的碳源而引发的种种不便。这样使得反应简便、高效、环保，非常具有深入研究的意义。该类反应的机理研究还不是很深入，所以其必然是未来有机合成反应的研究热门。

[1] Jutand A.Contribution of electrochemistry to organometallic catalysis[J].Chem.Rev.，2008，108（7）：2300-2347.

[2]Supsana P，Liaskopoulos T，Tsoungas P G，et al.DMF-catalysed thermal dehydration of aldoximes.A convenient access to functionalized aliphatic and aromatic nitriles[J].Synlett，2007，（17）：2671-2674.

[3] Sharma J，Mahima S，Kakade B A，et al.Solvent-assisted one-pot synthesis and self-assembly of 4-aminothiophenol-capped gold nanoparticles[J].J.Phys.Chem.B.，2004，108（35）：13280-13286.

[4] Gowda M S，Pande S S，Ramakrishna R A，et al.Acylation of Grignard reagents mediated by N-methylpyrrolidone：A remarkable selectivity for the synthesis of ketones[J].Org.Biomol.Chem.，2011，9（15）：5365-5368.

[5] Schnyder A，Beller M，Mehltretter G，et al.Synthesis of primary aromatic amides by aminocarbonylation of aryl halides using formamide as an ammonia synthon[J].J.Org.Chem.，2001，66（12）：4311-4315.

[6] He T，Li H J，Lia P H，et al.Direct amidation of azoles with formamides via metal-free C-H activation in the presence of tert-butyl perbenzoate[J].Chem.Commun.，2011，47（47）：8946-8948.

[7] Liu L，Zhang N，Du F Y，et al.PhICl2and wet DMF：An Efficient system for regioselective chloroformyloxylation/α-Chlorination of alkenes/α，β -unsaturated compounds[J].Org.Lett.，2014，16（2）：436?439.

[8] Wang J，Hou J T，Wen J，et al.Iron-catalyzed direct amination of azoles using formamides or amines as nitrogen sources in air[J].Chem.Commun.，2011，47（12）：3652-3654.

[9]Liu Z J，Zhang J，Chen S L，et al.Cross coupling of acyl and aminyl radicals：direct synthesis of amides catalyzed by Bu4NI with TBHP as an oxidant[J].Angew.Chem.Int.Ed.，2012，51（13）：3231-3235.

[10]Ding S T，Jia N.Directtransformation ofN，N-dimethylformamide to-CN：Pd-catalyzed cyanation of heteroarenes via C-H functionalization[J].J.Am.Chem.Soc.，2011，133（32）：12374-12377.

[11]Kim J，Kim H，Chang S.Copper-mediated selective cyanation of indoles and 2 -phenylpyridines with ammonium iodide and DMF[J].Org.Lett.，2012，14（15）：3924-3927.

[12]Li Y，Xue D，Lu W，et al.DMF as carbon source：Rhcatalyzed α-methylation of ketones[J].Org.Lett.，2014， 14（15）：66-69.

[13]Liu J M，Yi H，Zhang X，et al.Copper-catalysed oxidative Csp3-H methylenation to terminal olefins using DMF[J].Chem.Commun.，2014，50（12）：7636-7638.

[14]Zhao M N，Hui R R，Ren Z H，et al.Ruthenium-catalyzed cyclization of ketoxime acetates with DMF for synthesis of symmetrical pyridines[J].Org.Lett.，2014，16 （11）：3082-3085.

[15]Wu X S，Zhao Y，Ge H B.Direct aerobic carbonylation of C（sp2）-H and C（sp3）-H bonds through Ni/Cu synergistic catalysis with DMF as the carbonyl source[J].J.Am.Chem.Soc.，2015，137（15）：4924-4927.

[16]Rao D N，Rasheed S，Das P.Palladium/Silver synergistic catalysis in direct aerobic carbonylation of C （sp2） -H bonds using DMF as a carbon source：Synthesis of pyridofused quinazolinones and phenanthridinones[J].Org.Lett.，2016，18（13）：3142?3145.

[17]Pu F，Li Y，Song Y H，et al.Copper-catalyzed coupling of indoles with dimethylformamide as a methylenating reagent[J].Adv.Synth.Catal.，2016，358（4）：539-542.

[18]Mondal S，Samanta A，Santra S，et al.N，N-Dimethylformamide as a methylenating reagent：synthesis of heterodiarylmethanes via copper-catalyzed coupling between imidazo[1，2-a]pyridines and indoles/N，N-dimethylaniline[J].Adv.Synth.Catal.，2016，358（22）：3633-3641.

Research Progress of DMF in Synthesis Reactions

ZHOU Hao，SUN Chen
（Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals，College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou ，Zhejiang 310014，China）

DMF（N，N-dimethylformamide）used as a common solvent for chemical reactions and utilized widely in industry，DMF also has played an important role in organic synthesis.This article reviewed the synthesis reactions with DMF in recent years.

DMF；synthesis reactions；review

1006-4184（2017）11-0034-04

2017-03-24

周浩（1992-），男，硕士研究生，主要从事药物及中间体的合成。E-mail：598390972@qq.com。