ALT升高的非酒精性脂肪性肝病的流行病学特征及其危险因素分析

丁玉平， 李 海, 张 文, 夏时海, 毕 珣

(中国人民武装警察部队后勤学院附属医院 a.消化二科; b.体检管理中心, 天津 300162)

论著/其他

ALT升高的非酒精性脂肪性肝病的流行病学特征及其危险因素分析

丁玉平a， 李 海a, 张 文a, 夏时海a, 毕 珣b

(中国人民武装警察部队后勤学院附属医院 a.消化二科; b.体检管理中心, 天津 300162)

目的探讨非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中ALT升高患者的流行病学特征和相关危险因素。方法收集2016年4月4日-2016年9月13日中国人民武装警察部队后勤学院附属医院收治的NAFLD患者1007例，其中ALT升高(大于正常值上限50 U/L)123例(ALT升高组)，ALT正常884例(ALT正常组)。对患者一般资料及实验室指标血常规外周血单核细胞数、空腹血糖、TG、TC、HDL、LDL、LDL/HDL、ALT、AST、GGT、ALP、尿酸(UA)、肌酐、尿素氮、尿蛋白、尿微量蛋白、血压、BMI、胆系伴发疾病情况及甲状腺结节情况等进行统计分析。符合正态分布的计量资料2组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料2组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料组间比较采χ2检验。多因素分析采用logistic回归分析。结果1007例NAFLD患者中男752例，女255例。ALT升高组中男性占13.7%(103/752)，女性占7.8%(20/255)，男女患病率比较差异有统计学意义(χ2=5.552，P=0.018)。1007例患者按照年龄分为20～39岁组(n=242)、40～59岁组(n=555)及60～90岁组(n=210)，3组间ALT升高比例比较差异有统计学意义(26.03% vs 8.83% vs 5.24%,χ2=52.327，P<0.001)，进一步两两比较，20～39岁ALT升高患者所占比例高于40～59岁组和60～90岁组(χ2值分别为39.886、34.009，P值均<0.001)。 ALT升高组年龄相对年轻(以中青年为主)、BMI相对较高，差异显著(t值分别为7.419、-4.595，P值均<0.001)；2组的UA、外周血单核细胞数、LDL/HDL、HDL、AST、GGT水平比较差异均有统计学意义(U值分别为42 942、47 697、48 106、49 086、31 938、36 283，P值均<0.05)。ALT升高组NAFLD患者合并甲状腺结节罹患率(392/1007)比ALT正常组低，差异有统计学意义(40.2% vs 30.1% ，P<0.05)。单因素分析显示，男性、年龄(中青年)、高外周血单核细胞数量、LDL/HDL增高、低水平的HDL、高水平GGT、较高的BMI、无甲状腺结节与NAFLD患者ALT升高有一定相关度(P值均<0.05)；多因素logistic回归分析发现中青年(20～39岁)、高水平外周血单核细胞、高水平GGT是NAFLD患者ALT升高的独立危险因素(P值均<0.001)。结论中青年(20～39岁)、高外周血单核细胞水平、高GGT水平是NAFLD患者中ALT升高的预警因素，对非酒精性脂肪性肝炎的早期诊断可能具有提示意义。

非酒精性脂肪性肝病； 丙氨酸转氨酶； 流行病学; 危险因素

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤，其组织病理学包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、甚至原发性肝癌等过程[1]。在西方国家25%～30%的人患有NAFLD，其中约20%的患者加重进展为NASH[2]。NASH除肝细胞脂肪变外，肝小叶内出现炎症伴点灶状坏死，并可出现由于细胞骨架破坏形成肝纤维化、肝硬化[3]，最新研究[4]提示NAFLD患者随着纤维化进展，总体病死率增加，与肝病相关的病死率也增加。单纯肝脂肪变较少进展为肝纤维化，但进展到NASH的患者很可能继续发展为肝纤维化、肝硬化甚至是肝癌等难以治愈的终末肝病[5]。过去10年来的研究[6]表明，NASH与肝硬化、肝癌的相关性证据不断增加。ALT升高是在一个时间截点反映NAFLD肝脏酶学改变的标志，可能存在肝脂肪变基础上的肝脏炎症发作，对于ALT正常的NAFLD也可能存在NAFLD合并纤维化的情况，ALT升高的NAFLD人群虽然不能确诊为NASH,但与NASH有一定关联[7]，鉴于该类人群易于检测发现，故对NAFLD疾病的进展有一定的提示意义。目前在国内对ALT升高的NAFLD仍缺少较大样本的研究。本研究紧密结合临床生化检测及体征，以影响NAFLD人群ALT升高发生的危险因素为切入点，探讨ALT升高NAFLD与ALT正常NAFLD的临床差异，为早期NASH的预警提供依据[8]。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2016年4月4日-2016年9月13日本院收治的NAFLD患者。所有患者均经腹部B超检查初步诊断为脂肪肝[8]，NAFLD彩超诊断标准：(1)肝脏近场回声弥漫性增强(“明亮肝”)，回声强于肾脏；(2)肝内管道结构显示不清；(3)肝脏远场回声逐渐衰减。表现其中两项者即为弥漫性脂肪肝。NAFLD排除标准：(1)排除酒精性肝病，每周摄入酒精量男性≥140 g，女性每周≥70 g或每天摄入酒精量≥40 g；(2)排除可以引起脂肪肝的其他疾病(通过询问病史)，如慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等，药物性肝损伤(他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸钠、甲氨蝶呤、糖皮质激素等)；(3)排除可发生脂肪肝的全身性疾病(通过询问病史)，如全胃肠外营养、炎症性肠病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、β脂蛋白缺乏血症以及一些与胰岛素抵抗相关的综合征；(4)排除合并嗜肝病毒(HAV、HBV、HCV、HDV、HEV)感染以及非嗜肝病毒(CMV、EBV)感染的NAFLD(通过询问发热及消化道症状病史及病毒学的体检检测)。

1.2 基本信息及实验室指标 收集所有患者的基本信息，包括性别、年龄、身高、体质量。主要检测指标包括血常规外周血单核细胞数、空腹血糖、TG、TC、HDL、LDL、LDL/HDL、ALT、AST、GGT、ALP、尿酸(UA)、肌酐、尿素氮、尿蛋白、尿微量蛋白、血压、BMI、胆系伴发疾病情况(胆囊息肉、胆囊结石、胆管结石、胆囊切除)及甲状腺结节情况。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入1007例NAFLD患者，其中男752例，女255例。1007例中ALT升高123例(ALT升高组)，ALT正常884例(ALT正常组)。ALT正常组中男性占86.3%(649/752)，女性占92.2%(235/255)。

ALT升高组中男性占13.7%(103/752)，女性占7.8%(20/255)，男女患病率比较差异有统计学意义(χ2=5.552，P=0.018)。

1007例患者按照年龄分为20～39岁组(n=242)、40～59岁组(n=555)及60～90岁组(n=210)，3组间ALT升高比例比较差异有统计学意义(P<0.001);进一步两两比较，20～39岁ALT升高患者所占比例高于40～59岁组和60～90岁组(χ2值分别为39.886、34.009，P值均<0.001)(表1)。

表1 不同年龄段的NAFLD患者ALT情况比较[例(%)]

注：与20～39岁组比较，1)P<0.001

2.2 ALT正常组与ALT升高组患者各项指标比较 2组比较，ALT升高组年龄相对年轻(以中青年为主)、BMI相对较高，差异有统计学意义(P值均<0.001)；2组的UA、外周血单核细胞数、LDL/HDL、HDL、AST、GGT水平比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。

2.3 2组患者其他系统性疾病发生率的比较 1007例NAFLD患者中，肌酐(19/1007)、尿素氮(12/1007)、尿蛋白(14/1007)异常比例均较低，而NAFLD患者中尿微量白蛋白阳性率(61/1007)、罹患心肌缺血(130/1007)、合并胆系疾病(162/1007)、合并高血压(332/1007)比率较高,但2组间比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)；ALT升高组NAFLD患者合并甲状腺结节罹患率(392/1007)比ALT正常组低，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表2 2组患者年龄及生化指标比较

注：本表中的部分指标检测结果在正常值范围以内的，统计录入时只显示正常(无具体测量值)，故本文分析数据时取相应指标正常值的上限与下限的平均值

2.4 ALT升高组患者的单因素与多因素logistic回归分析 单因素分析显示，男性、年龄(中青年)、高外周血单核细胞数量、LDL/HDL增高、低水平的HDL、高水平GGT、较高的BMI、无甲状腺结节与NAFLD患者ALT升高有一定相关度(P值均<0.05)；多因素logistic回归分析发现中青年(20～39岁)、高水平外周血单核细胞、高水平GGT是NAFLD患者ALT升高的独立危险因素(P值均<0.05)(表4)。

3 讨论

我国大陆90年代，应用彩超的体检提示脂肪肝发病率为1%～30%，主要限于标准不同、调查方法多样、调查对象城乡差距较大，发病率不统一[9]。2014一项中国人群脂肪肝的Meta分析[10]显示脂肪肝的发病率为16.73%，男性(19.28%)高于女性(14.1%)(P=0.007 1)，在沿海地区男性比率达到21.82%，亦高于女性17.01%(P=0.015 7)，但该研究的不足之处是脂肪肝人群未能有效排除酒精性脂肪性肝病患者。在美国，NASH所致的肝硬化与NAFLD所致的纤维化，2009年-2012年比1999年-2002年分别增加了2.5倍和2倍。2010年来自美国“全国健康和营养检查调查”数据[11]显示，NASH导致的肝硬化达到417 524 例，而NAFLD所致的肝纤维化达到4 104 871例。NASH在全球人口的发病率将达到10%～24%，而在肥胖糖尿病患者中这一数据可达25%～75%[12]。但截至目前，NAFLD的发病率以及NASH在中国NAFLD的发病率，国内仍缺少大样本的研究数据，本研究结果提示NAFLD患者中ALT升高的发病率为12.2%，男性高于女性。

目前对NASH的诊断主要基于：(1)存在肝脂肪变的影像学或组织学依据；(2)无饮酒史或饮酒折合乙醇量<140 g/周(女性<70 g/周)；(3)除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病。虽然肝穿刺活组织病理学检查是诊断NASH的重要依据，但我国缺少大宗数据研究，NASH的临床确诊具有一定困难。有研究[13]提示ALT水平在无脂肪肝[(19.36±9.52) U/L]、单纯脂肪变[(23.97±11.00) U/L]、边界NASH[(26.59±11.63) U/L]、NASH[(48.75±42.64) U/L]患者中的表达有统计学差异，通过肝穿刺活组织检查证实ALT水平>45 U/L可以很好预测NAFLD中的NASH。Losekann等[14]通过肝组织病理证实ALT≥1.5倍正常值上限的患者均患有NASH，ALT>1.5倍正常值上限、血糖≥ 126 mg/dl、 甘油三

脂≥150 mg/dl是NASH的独立预测因素。在NAFLD肝穿刺病例中，ALT预测NASH的受试者工作特征曲线下面积可以达到0.829[15]。以上研究均提示ALT水平对NAFLD患者中NASH的预测具有一定提示价值。

本研究发现在NAFLD患者ALT升高组以中青年男性的比例较高，并表现出较高的BMI、UA水平及AST水平,这与国内龚先琼等[16]在94例经肝穿刺证实的NAFLD患者中50例NASH研究结果类似。Meta分析[17-18]显示，UA增高者发生NAFLD的cut-off值为308 μmol/L，其敏感度是94.12%(95%可信区间：71.3%～99.9%)，特异度是70.6%(95%可信区间：44.0%～89.7%)，提示UA在NAFLD患者中表达水平上调，可能参与NAFLD的形成机制。另有国内一小样本NAFLD(50例)的肝穿刺研究[7]提示在年龄方面，NASH组(14例)与单纯性脂肪肝组(20例)相比并无显著差异,但比NASH纤维化组(8例)年龄要低，而ALT水平NASH组高于单纯脂变组或NASH合并纤维化组，NASH组其他肝酶水平(AST、GGT)也明显增加，同时表现出糖脂代谢紊乱的特征,比如TG、LDL增加，而HDL显著降低。本研究结果显示，ALT升高的NAFLD患者在AST与GGT升高的同时出现了HDL滴度的降低，以及LDL/HDL的增高，这可能提示NASH的进展与糖脂代谢密切相关。

我国多个地区报道[19-20]正常人群甲状腺结节的发病率集中于20.9%～31.00%，但来自北京的研究[21]结果提示甲状腺结节的总体流行率为49.0%，随年龄增加也有增加趋势，女性的比率高于男性，多因素分析提示BMI、吸烟习惯是甲状腺结节的独立危险因素。来自河北21 916例健康人群的体检研究[22]发现，甲状腺结节患病率为31.70%、脂肪肝患病率为29.03%、两病共患的患病率为9.54%，脂肪肝组甲状腺结节患病率(32．86%)明显高于非脂肪肝组(31.23%)，多因素logistic回归分析显示：女性、高龄、脂肪肝是患甲状腺结节的独立危险因素，脂肪肝可能与甲状腺结节的患病有关系。本研究中ALT升高组甲状腺结节的患病率低于ALT正常组，可能与ALT升高组人群中青年男性高比例有关。脂肪肝与甲状腺结节具有一定相关性，但脂肪性肝炎与甲状腺结节的关系目前尚无充分证据。

近几年发现脂肪性肝病不仅是引起肝病终末事件的重要肝病之一，越来越多的证据还提示其是多数系统性疾病(比如糖尿病、心脑血管疾病、慢性肾炎等)的早期反应[23]。本研究发现高血糖、高血压、胆系疾病在NAFLD患者中具有较高患病率，而肌酐和尿素氮在NAFLD中的患病率较低，但尿微量蛋白在NAFLD患者中有一定比例的升高。研究结果未发现胆系疾病、血糖水平、血压、肌酐、尿素氮、尿蛋白、尿微量蛋白在两组中存在明显差异，这可能提示NAFLD作为一个系统性疾病，损伤不同的靶向器官，ALT升高是靶向损伤肝脏的标志，与其他胆系、胰腺、心血管、肾脏等损伤不一定具有明显的关联性。

本研究发现中青年、外周血高水平单核细胞、高水平GGT是NAFLD患者ALT升高的独立危险因素。外周血单核细胞的活化增殖可能参与NAFLD患者中NASH的发生发展[24]，具体的作用机制有待进一步深入研究。GGT作为肝脏胆管梗阻的标志性酶，其升高可能预示NAFLD患者肝细胞水肿变性，甚至NASH的发生[15]。心脑血管疾病与恶性肿瘤是NAFLD疾病的不良结局，而NASH是NAFLD疾病中的重要环节，在NASH患者中肝病相关的病死率明显增加，对NASH的早期预警及采取有效的干预措施显得极为重要[25]。

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Epidemiologicalcharacteristicsofnonalcoholicfattyliverdiseasewithelevatedalanineaminotransferaseandrelatedriskfactors

DINGYuping,LIHai,ZHANGWen,etal.

(SecondDepartmentofGastroenterology,TheAffiliatedHospitalofLogisticsUniversityofChinesePeople′sArmedPoliceForces,Tianjin300162,China)

ObjectiveTo investigate the epidemiological characteristics of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) with elevated alanine aminotransferase (ALT) and related risk factors.MethodsA total of 1007 patients with NAFLD who were admitted to The Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese People′s Armed Police Forces from April 4, 2016 to September 13, 2016 were enrolled, and among these patients, 123 had an elevated ALT level (higher than the upper limit of normal 50 U/L) (elevated ALT group) and 884 had normal ALT (normal ALT group). A statistical analysis was performed for their general data and laboratory markers [number of peripheral blood mononuclear cells, fasting blood glucose, triglyceride (TG), total cholesterol (TC), high-density lipoprotein (HDL), low-density lipoprotein (LDL), LDL/HDL ratio, ALT, aspartate aminotransferase (AST), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), alkaline phosphatase (ALP), uric acid (UA), creatinine, blood urea nitrogen, urinary protein, urinary microproteins], blood pressure, body mass index (BMI), concomitant biliary disease, and thyroid nodules. Thet-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups, and the Mann-WhitneyUtest was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. A multivariate logistic regression analysis was used to identify the risk factors for elevated ALT in NAFLD patients.ResultsAmong the 1007 patients with NAFLD, there were 752 male and 255 female patients. Of all male patients, 13.7% (103/752) were in the elevated ALT group, and of all female patients, 7.8% (20/255) were in the elevated ALT group; there was a significant difference in the prevalence rate between male and female patients (χ2=5.552,P=0.018). According to the age, the 1007 patients were divided into 20-39 year group with 242 patients, 40-59 year group with 555 patients, and 60-90 year group with 210 patients, and there was a significant difference in the proportion of patients with an elevated ALT level between these three groups (26.03% vs 8.83% vs 5.24%,χ2=52.327,P<0.001); further comparison between any two groups showed that the 20-39 year group had a significantly higher proportion of patients with an elevated ALT level than the 40-59 year group and the 60-90 year group (χ2=39.886 and 34.009, bothP<0.001). Most patients in the elevated ALT group were young and middle-aged adults, and compared with the normal ALT group, the elevated ALT group had a significantly younger age and a significant higher BMI (t=7.419 and -4.595, bothP<0.001); there were also significant differences between the two groups in UA, number of peripheral blood mononuclear cells, LDL/HDL ratio, HDL, AST, and GGT (U=42 942, 47 697, 48 106, 49 086, 31 938, and 36 283, allP<0.05). Of all 1007 patients, 392 had NAFLD complicated by thyroid nodules, and the elevated ALT group had a significantly higher proportion of such patients than the normal ALT group (40.2% vs 30.1%,P<0.05). The univariate analysis showed that male sex, age (young and middle ages), a high number of peripheral blood mononuclear cells, increased LDL/HDL ratio, a low level of HDL, a high level of GGT, a high BMI, and absence of thyroid nodules were associated with elevated ALT in NAFLD patients (allP<0.05). The multivariate logistic regression analysis showed that young and middle ages (20-39 years), a high number of peripheral blood mononuclear cells, and a high level of GGT were independent risk factors for elevated ALT in NAFLD patients (allP<0.001).ConclusionYoung and middle ages (20-39 years), a high number of peripheral blood mononuclear cells, and a high level of GGT are predictive factors for elevated ALT in NAFLD patients and may have a certain value in guiding the early diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis.

nonalcoholic fatty liver disease； alanine transaminase； epidemiology； risk factors

R575.5

A

1001-5256(2017)12-2355-06

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.020

2017-10-16；修回日期：2017-11-09。 基金项目：武警后勤学院博士启动基金(WHB201517) 作者简介：丁玉平(1982-)，男，主治医师，博士，主要从事肝病诊治及其发病机制的研究。 通信作者：毕珣，电子信箱：dingyuping117@163.com。

引证本文：DING YP, LI H, ZHANG W, et al. Epidemiological characteristics of nonalcoholic fatty liver disease with elevated alanine aminotransferase and related risk factors[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2355-2360. (in Chinese)

丁玉平， 李海， 张文， 等. ALT升高的非酒精性脂肪性肝病的流行病学特征及其危险因素分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(12): 2355-2360.

(本文编辑：林 姣)