克罗米芬联合维生素E治疗特发性少弱精子症的随机对照研究

林 峰 陈永艳 康跃凡*

（福建省妇幼保健院辅助生殖研究室，福建 福州 350001）

克罗米芬联合维生素E治疗特发性少弱精子症的随机对照研究

林 峰 陈永艳 康跃凡*

（福建省妇幼保健院辅助生殖研究室，福建 福州 350001）

目的 探索克罗米芬与维生素E联合治疗特发性少弱精子症的疗效。方法 收集2015年2月至2016年6月在福建省妇幼保健院门诊就诊的123例特发性少弱精子症患者，运用随机数字法将123例患者等量随机分为3组，组A：维生素E 400 mg/d治疗，组B：克罗米芬50 mg/d治疗，组C：克罗米芬50 mg/d+维生素E 400 mg/d治疗，每组各41患患者，治疗周期均为6个月。记录治疗前患者的既往史、全身及生殖道体检情况、阴囊超声检查、生殖内分泌检查、遗传检查、至少2次以上精液检查，治疗后3个月、治疗后6个月的精液检查。治疗结束后随访1年，计算患者的累计妊娠率。结果 组A治疗后3个月、6个月精子浓度、活动率、前向活动率未显著性升高；组B治疗后3个月精子总活动率升高，治疗后6个月精子浓度、精子总活动率均显著性升高；组C治疗后3个月精子浓度、总活动率、前向活动率（PR）均显著升高，治疗后6个月精子浓度、总活动率、前向活动率较治疗后3个月明显升高。组A、组B、组C治疗后1年累计妊娠率分别为19.51%、29.27%和46.34%（P＜0.05）。结论 联合抗雌激素与抗氧化剂治疗对特发性少弱精子症有显著疗效，提高治疗后的累计妊娠率。

克罗米芬；维生素E；特发性少弱精子症

世界卫生组织规定夫妻正常性生活无避孕未育超过1年即为不育症，而由男性因素导致的不育原因约占50%，研究发现特发性少弱精子症是男性不育最常见的原因[1]。目前，临床上已有多种治疗男性不育症的药物，通过改善精子质量进而增加男性生育潜能，其中包括抗雌激素药物、抗氧化剂、促卵泡生成素（FSH）、左旋肉毒碱等。

克罗米芬是最常用的治疗男性不育症的药物，通过竞争性结合靶器官雌激素受体，阻断雌激素对下丘脑、垂体的负反馈调节，进而增加GnRH、FSH和LH的分泌，促进精子的发生，改善男性生育能力[2]。维生素E是脂溶性维生素，是最主要的抗氧化剂之一，它能促进性激素分泌，使男性精子活力和数量增加。研究表明，活性氧作为氧化剂可增加精子的氧化应激损害，使精子功能异常、DNA碎片增加、降低男性生育潜能。补充维生素E等抗氧化剂可促进氧自由基的分解，避免氧化应激所造成的精子的损伤，改善精子质量[3]。本文通过前瞻性随机对照研究，评估克罗米芬联合维生素E对特发性少弱精子症患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 入组标准

1.1.1 一般资料：收集2015年2月至2016年6月在我院门诊就诊的123例特发性少弱精子症患者，均为排除女方因素后，同居超过1年夫妻正常性生活无避孕未育。并记录所有入组患者的既往史（包括隐睾病史、腮腺炎病史、性传播性疾病史、外伤史、睾丸扭转病史、盆腔或腹部手术史、放化疗史、性功能、职业），全身及生殖道体检情况（包括男性乳房发育症、精索静脉曲张、腹股沟斜疝、尿道下裂、包茎、阴茎畸形等），阴囊超声检查（测量睾丸体积、检测精索静脉曲张），生殖内分泌检查（FSH、LH、PRL、E2、T），遗传检查（染色体、AZF），至少2次精液检查（禁欲3～4 d）。

1.1.2 纳入标准：①参照世界卫生组织《人类精液检查与处理实验室手册》标准，患者治疗前进行2次以上检查均为少弱精子症，其中精子浓度＜15×106/mL，精子活动率＜40%，精子正常形态率≥4%；②入组前3个月未进行少弱精子症的相关治疗；③女方生殖功能检查未见异常。

表1 3组患者治疗前、治疗后3个月、治疗后6个月精子浓度、总活动率、前向活动率、妊娠率比较（）

表1 3组患者治疗前、治疗后3个月、治疗后6个月精子浓度、总活动率、前向活动率、妊娠率比较（）

注：*为与治疗前比较，P＜0.05；△为治疗后6个月与治疗后3个月比较，P＜0.05

组别 例数 时间 精子浓度(×106/mL) 精子总活动率(%) 精子前向活动率(%) 妊娠率(%)治疗前 8.66±3.02 23.37±7.89 17.13±5.93组A 41治疗后3个月 8.20±3.09 25.30±8.48 16.75±6.69治疗后6个月 8.71±3.26 26.65±7.01 17.02±6.63组B 41 19.51治疗前 8.94±3.22 23.53±6.69 17.42±5.59 29.27治疗前 8.55±2.96 21.90±7.48 16.15±6.78治疗后3个月 11.37±3.05* 33.76±9.68* 24.81±7.57*治疗后6个月 13.42±4.34*△ 41.61±8.93*△ 27.76±9.02*△治疗后3个月 10.02±3.56 27.99±7.41* 18.89±5.25治疗后6个月 10.55±3.65* 28.87±9.33* 19.66±8.76组C 41 46.34

1.1.3 排除标准：①隐睾、睾丸扭转、性传播性疾病史、放化疗史等影响男性生殖功能的既往史；②精索静脉曲张、腹股沟斜疝、尿道下裂、包茎、阴茎畸形等生殖道异常；③生殖内分泌检查异常；④染色体异常或AZF片段缺失。

运用随机数字法将123例患者等量随机分为3组，分别为组A、组B、组C，每组41例患者，组A中位年龄（27.27±4.83岁），组B中位年龄（28.4±4.91岁），组C中位年龄（28.53±4.76岁），3组患者年龄无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法。组A：维生素E 400 mg/d治疗，组B：克罗米芬50 mg/d治疗，组C：克罗米芬50 mg/d+维生素E 400 mg/d治疗，治疗周期均为6个月。

1.2.2 观察指标。组A、组B、组C 3组治疗前、治疗后3个月、治疗后6个月精液常规检查，包括精子的浓度、精子总活动率、精子前向运动率指标。治疗结束后随访1年，计算患者的累计妊娠率。

1.2.3 统计学方法。采用SPSS16.0软件对数据进行统计学分析，采用χ2检验，计量资料用（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

治疗前各组精子浓度无显著差异，精子浓度分别为组A（8.66±3.02）×106/mL，组B（8.94±3.22）×106/mL，组C（8.55±2.96）×106/mL（P=0.842）；治疗前各组精子总活动率未见明显差异，精子总活动率分别为组A（23.37±7.89）%，组B（23.53±6.69）%，组C（21.90±7.48）%（P=0.546）；治疗前各组精子前向活动率（PR）未见明显差异，PR分别为组A（17.13±5.93）%，组B（17.42±5.59）%，组C（16.15±6.78）%（P=0.615）。

组A治疗后3个月、6个月精子浓度、活动率、前向活动率未显著性升高；组B治疗后3个月精子总活动率升高（P=0.012），治疗后6个月精子浓度、精子总活动率均显著性升高（分别为P=0.038、P=0.003）；组C治疗后3个月精子浓度、总活动率、前向活动率（PR）均显著升高（分别为P＜0.001、P＜0.001），治疗后6个月精子浓度、总活动率、前向活动率较治疗后3个月显著升高（P=0.009、P＜0.001、P=0.091）。治疗后1年累计妊娠率比较: 维生素组随访1年内累计女方妊娠8例，妊娠率为19.51%；克罗米芬组随访1年内累计女方妊娠12例，妊娠率为29.27%；联合组妊娠19例，妊娠率为46.34%，3组治疗方法累计妊娠率有统计学差异（P＜0.05）。见表1。

3 讨 论

特发性少弱精子症是男性不育最常见的原因，占男性不育的40%～75%，缺少确切的发病机制，治疗上多采用经验性治疗，造成临床用药多样化、治疗效果不理想的困境[4]。目前，特发性少弱精子症最常用的临床治疗方法为抗雌激素治疗和抗氧化治疗，本文再次探索两种方法的治疗效果，并进一步评估两种方法对男性生育能力改善的协同作用。

克罗米芬是最常用的治疗男性不育症的药物，通过竞争性结合靶器官雌激素受体，阻断雌激素对下丘脑、垂体的负反馈调节，进而增加促性腺激素水平，促进精子的发生，改善男性生育能力[2]。同时，克罗米芬可增加睾丸间质细胞对LH的敏感性，从而促进睾丸睾酮的分泌。通过其抗雌激素及增加睾丸间质细胞对LH的敏感性的作用治疗男性特发性少弱精子症。克罗米芬50 mg/d是治疗特发性男性不育的标准治疗方案，高剂量的克罗米芬抑制生殖系统，减少精子生成。因而本文以克罗米芬50 mg/d作为标准治疗剂量。研究发现，精子的获能、受精过程需要活性氧（ROS）作用[5]，但过量的活性氧对精子活动率和精子膜完整有损害作用，与男性特发性不育相关[6]。抗氧化治疗是男性不育常用的治疗方法，并具有经济、安全、容易管理等优点。维生素E是最主要的抗氧化剂之一，可促进氧自由基的分解，避免氧化应激所造成的精子的损伤，改善精子质量，已被广泛运用于男性不育领域中[3]。

本文探索克罗米芬和维生素E联合治疗在特发性少弱精子症中的疗效。一方面通过克罗米芬改善生殖轴激素水平，促进精子生成；另一方面通过维生素E抗氧化作用，减少活性氧的损伤作用，改善生精微环境，提高精子质量。本文研究发现，单独使用维生素E治疗特发性少弱精子症患者并不能明显改善精子治疗，而克罗米芬也仅能轻度改善精子的浓度及总活动率。联合维生素E和克罗米芬治疗较单一疗法具有更明显的治疗效果，可明显提高精子的浓度、总活动率、前向活动率水平，而延长治疗周期至6个月可获得更好的治疗效果。

综上，联合抗雌激素与抗氧化剂治疗对特发性少弱精子症有显著疗效，提高治疗后的累计妊娠率，但仍需纳入更多的大样本随机对照研究以进一步明确。

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R698.2

B

1671-8194（2017）31-0044-02

*通讯作者