显微镜结肠炎临床特征及其相关危险因素分析

吴蓉，李国熊，杨文君，李丽，陈晶，周刚，方家恒

（杭州师范大学附属医院 消化内科，浙江 杭州 310015）

显微镜结肠炎临床特征及其相关危险因素分析

吴蓉，李国熊，杨文君，李丽，陈晶，周刚，方家恒

（杭州师范大学附属医院 消化内科，浙江 杭州 310015）

目的分析慢性腹泻患者的临床、内镜及病理资料，探讨可能影响显微镜结肠炎（MC）的危险因素。方法前瞻性分析2016年6月-2017年4月该院门诊以水样腹泻为主诉患者的临床资料，常规结肠镜检查，多点取肠黏膜活检，行组织病理HE染色和Masson染色，对患者的病史及病理进行分析。结果102例水样腹泻患者中诊断为MC 3例（3/102，2.94%），其中胶原性结肠炎（CC）3例，全部为女性，年龄24～36岁，淋巴细胞性结肠炎（LC）0例。结肠镜下肠黏膜基本正常或仅表现为轻度的充血水肿；病理组织学表现为上皮细胞损伤，上皮内淋巴细胞增多，固有层炎症细胞浸润，上皮下胶原带增厚。近期服用降糖药、质子泵抑制剂（PPIs）、面食等因素可能与MC发病关系密切。结论MC是慢性水样腹泻的重要原因，临床症状及结肠镜表现均无特异性，慢性腹泻患者应尽早行结肠镜下多点活检明确诊断，其发病可能与使用某些药物（如降糖药、PPIs）和某些食物（面筋）有关。

显微镜结肠炎；淋巴细胞性结肠炎；胶原性结肠炎；面筋

显微镜结肠炎（microscopic colitis，MC）是一种以慢性水样腹泻、结肠镜下结肠黏膜基本正常而病理学检查在显微镜下可见特异性改变的一组临床病理综合征。包括淋巴细胞性结肠炎（lymphocytic colitis，LC）及胶原性结肠炎（collagenous colitis，CC）2个亚型。近年来MC的患病率有上升趋势，2008年和2010年，美国的调查发现[1-2]，MC的发病率分别为123.0/10.0万（CC：67.7/10.0万，LC：55.3/10.0万）和219.0/10.0万（CC：90.4/10.0万，LC：128.6/10.0万）。在中国，虽然大规模的流行病学调查尚未进行，但临床上MC并不罕见。患者临床症状和结肠镜表现无特异性，确诊依赖组织病理学结果，非常容易漏诊，且症状持续及反复发作严重影响患者生活质量，造成医疗资源浪费而逐渐引起临床医生的关注。本研究前瞻性分析2016年6月－2017年4月本院门诊以水样腹泻为主诉患者的临床资料，常规结肠镜检查，多点肠黏膜活检，行组织病理HE及Masson染色，对患者的病史及病理进行分析，探讨MC的临床症状、内镜及病理特征及其可能的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年6月-2017年4月本院门诊住院以水样腹泻为主诉的患者102例。其中，男61例，女41例，年龄19～67岁，平均（43.0±12.7）岁；诊断前水样腹泻持续1.0个月～10余年；排便次数为3～10余次/d；排除既往曾诊断为炎症性肠病、神经内分泌肿瘤、感染性腹泻及其他病因明确的肠道疾病所致腹泻患者；血液检查排除HIV、肝炎等传染性疾病；排除既往曾行胃肠道、胆道手术患者；排除心肝肺脑严重障碍者；排除妊娠及哺乳期患者。本研究通过医院伦理委员会的批准。

102例水样腹泻患者中Masson染色阳性15例，诊断为MC 3例（3/102，2.94%），其中CC 3例，LC 0例；3例患者全部为女性，年龄24～36岁，病程2个月～1年，均无腹痛，大便次数3～10余次/d，均否认饮酒、抽烟史，均喜食面食；1例肥胖患者既往有糖尿病、脂肪肝、高脂血症、多囊卵巢综合征，长期服用二甲双胍、瑞格列奈片、水飞蓟宾、双环醇片（＞1年），1例患者有反流性食管炎，近期服用泮托拉唑每天40 mg/2次（8周），另1例患者无基础疾病，近期未服药。

1.2 方法

采集患者临床资料，包括有无腹痛，每天排便次数，大便性状，病程，有无抽烟饮酒，是否喜吃面食，既往病史及近期用药情况等；所有患者均行粪便常规及粪便细菌培养排除寄生虫及细菌感染。所有患者均行全结肠的结肠镜检查，并分别于回盲部、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠活检1或2块，组织用4.00%多聚甲醛固定，石蜡包埋，连续切取5μm厚切片，行HE染色和Masson染色。

1.3 病理诊断标准

MC诊断标准包括[3]：上皮细胞损伤，上皮内淋巴细胞增多，固有层炎症细胞浸润；诊断LC标准：每100个结肠上皮细胞中上皮内淋巴细胞大于20个，固有层明显增多的淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞、中性粒细胞等炎症性细胞；诊断CC标准：上皮下胶原带增厚＞10μm，伴轻-中度淋巴细胞和浆细胞浸润。

2 结果

2.1 MC肠镜下表现

1例患者结肠镜下肠黏膜基本正常，2例患者表现为轻度的片状充血水肿，所有患者均未见肠道黏膜溃疡、息肉及肿瘤形成。见图1。

图1 MC在肠镜下表现Fig.1 Images of microscopic colitis under enteroscopy

2.2 病理结果

HE染色显微镜下示病变部位肠道黏膜上皮细胞损伤，上皮内淋巴细胞增多，固有层炎症细胞浸润，肠道黏膜表层上皮下可见粉红色均一的增宽胶原带，但未见黏膜坏死及溃疡形成，亦未见上皮内不典型增生。Masson染色表层上皮下见绿色的增宽胶原带。见图2。

图2 MC的组织病理学表现Fig.2 Images of pathological with microscopic colitis

2.3 治疗结果

本研究3例CC症状均较轻，停用面食及服用益生菌数日后水样腹泻即消失，随访1个月腹泻未再发。

3 讨论

自从1976年LINDSTRÖM、1989年LAZENBY等[4-5]相继报道CC和LC以来，关于MC的研究逐渐进入人们的视野。在国外MC是慢性腹泻的重要原因，有文献统计[6]西班牙MC的患病率在48.0/10.0万，瑞典123.0/10.0万，明尼苏达219.0/10.0万，另3项研究显示[7-9]MC并不罕见，成人慢性腹泻患者MC的患病率为2.00% ～ 13.00%，且逐年增高，发病率欧洲南北部有着明显地域差异。MC常见于60岁以上的人，随着年龄增加风险增加，且有明显的女性优势[8，10]。MC的临床症状是千变万化的，症状可以从轻的每天排几次松散的大便到严重的水样腹泻和腹痛，病程可持续数月到数年或者突然发作后在数月或数年后再发。然而在国内相关报道鲜见。本组资料显示本院102例水样腹泻患者中诊断为MC 3例，占2.94%，发病率和国外研究相符，提示在我国MC并不罕见，原因在于国内常规认为慢性腹泻患者结肠镜检查时如果所见结肠黏膜正常则不需行活检，这样就使一部分MC患者漏诊。而在美国对这部分患者的活检率为80.00%[11]，从而提高了MC的检出率。MC和腹泻型肠易激综合征的症状可能是类似的，如果怀疑是MC，应尽早行结肠镜检查多点活检明确诊断。本研究3例患者全部为年轻女性，和国外统计有明显的女性优势相符合，但与文献报道的常见于60岁以上老年人情况不符，可能与本研究纳入研究人群在年龄19～67岁，平均43岁，年龄普遍偏低有关。本3例CC患者临床症状无特异性，均无腹痛，大便次数3～10余次，病程从数月到数年，1例患者结肠镜结果完全正常，2例患者有非特异性充血水肿。因此，诊断依赖于病理结果。本研究3例MC患者均为CC，与国外相关文献报道[8]CC的发病率高于LC相符，但毕竟样本量太少，有待进一步研究。

MC的发病机制尚不清楚，国外大量研究显示[12]非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）、质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）与 MC 相关，长期使用（4～12个月）会增加MC的风险，NSAIDs和PPIs同时使用表现出较高风险，PPI可诱导人类肠道微生态失调，可能会加剧NSAIDs相关副作用。西班牙一研究[13]收入共120例CC，70例LC，对照组128例，对所有病例和对照资料进行前瞻性记录，分别进行CC和LC的二元Logistic回归分析，结果CC的独立影响因子有：近期吸烟（OR^，2.4），多发性关节炎病史（OR^，20.8），和服用兰索拉唑（OR^，6.4），低剂量的阿司匹林（OR^，3.8），β-受体阻滞剂（OR^，3.6），和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（OR^，0.20）。LC的独立影响因子有：近期吸烟（OR^，3.8），相关自身免疫性疾病（OR^，8.0），和服用舍曲林（OR^，17.5），奥美拉唑（OR^，2.7），低剂量阿司匹林（OR^，4.7）和口服降糖药（OR^，0.14）。结论是相关药物，吸烟，以及相关的自身免疫性疾病是导致MC的独立相关风险。本研究中3例CC患者中1例曾口服降糖药，1例曾口服PPIs，是否是导致CC的危险因素，因病例数太少，有待进一步研究。本研究这3例患者都喜吃面食，面食的主要成分面筋是否和CC发病相关?90年代美国就曾报道CC就是麸胶敏感性肠病的表现，无麸质饮食和类固醇治疗对大多数CC腹泻患者治疗有效[14-16]。英国学者对2例水样腹泻患者与LC患者添加膳食面筋40g/d，4周后再次活检没有诱导小肠组织病理学改变，考虑引起CC不是单一因素[17]。含麸质的谷物可能通过激活肠和肠系膜淋巴结中的髓系细胞引起肠道炎症[18]。家族性MC已有少量的报道，人类白细胞抗原研究揭示MC与HLA-DQ2、DQ1/3之间有一定关联，HLADR3DQ2单体型和TNF2等位基因携带者与对照组相比有更高的发病率[19]。

MC结肠镜下病变分布不均，尤其以CC明显，上皮下胶原带增厚多位于升结肠和横结肠，降结肠、乙状结肠及直肠较少见，LC与CC病变分布类似[20]。因此，对水样腹泻患者在结肠镜下行常规黏膜多点活检以明确诊断防止漏诊。本组患者诊断CC 3例，病变位于回盲瓣、降结肠及直肠，可见各个肠段皆有可能分布，同1例患者多点活检结果也是仅一个或几个肠段累及，并不是全部肠段都有胶原层增厚。

MC治疗的目的是诱导缓解，减少治疗潜在的不利影响，一些患者在诱导缓解和停止治疗后，仍无症状则不需要维持治疗MC。然而，许多患者有停药后症状复发应考虑维持治疗。用来治疗MC的药物包括：洛哌丁胺、碱式水杨酸铋、强的松和布地奈德、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等；这些疗法中的几个在临床实践中使用，但尚未进行临床试验研究，这些疗法作者也没有直接评论[21]。另一项多个研究治疗建议[8]口服布地奈德诱导患者临床缓解MC，不建议CC患者口服美沙拉嗪为临床缓解的诱导。抗肿瘤坏死因子α药物（英夫利昔单抗、阿达木单抗）的应用被推荐用于重症患者的诱导缓解，激素或免疫调节剂不响应者，结肠切除术作为一种替代治疗。本研究例数少，患者病情较轻，3例CC停用面食后均采用益生菌治疗，包括整肠生、培菲康、益君康，1例患者除益生菌外针对基础疾病降血糖血脂护肝治疗后症状均有缓解，随访1个月症状未复发，但长期是否会复发有待进一步随访研究。

综上所述，在我国MC并不罕见，对于慢性反复发作水样腹泻患者，常规行结肠镜检查并肠黏膜多点活检及病理组织学检查，以提高MC诊断的阳性率。这项研究发现某些药物可能会增加MC发病的风险，小麦的主要成分面筋是否会增加MC的发病风险，因本研究样本数太少，还有待进一步探索。

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Clinical features and risk factors in patients with microscopic colitis

Rong Wu, Guo-xiong Li, Wen-jun Yang, Li Li, Jing Chen, Gang Zhou, Jia-heng Fang
(Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University,Hangzhou, Zhejiang 310015, China)

ObjectiveTo analyze the clinical, endoscopic and pathological data of patients with chronic diarrhea, and explore the possible risk factors of microscopic colitis (MC).MethodsA prospective analysis of the clinical data of patients with complaints of watery diarrhea from June 2016 to April 2017 was conducted. All patients

colonoscopy examination with multi-point intestinal mucosal biopsy, histopathological and HE Masson staining. The history and pathology were analyzed.ResultsIn 102 cases of watery diarrhea, MC was diagnosed in 3 cases (3/102, 2.94%), of which there were 3 cases of collagenous colitis (CC) in all these cases, all of them were female, aged 24～36 years old, and no lymphocytic colitis (LC) in all these cases. Mucous membrane of normal or mild hyperemia and edema showed only; histopathology showed epithelial cell injury, intraepithelial lymphocytosis,inflammatory cell infiltration in lamina propria, subepithelial collagen thickening. Recent hypoglycemic agents, PPIs,gluten and other factors may be closely related to the incidence of MC.ConclusionMC is an important cause of chronic diarrhea, the clinical symptoms and endoscopic manifestations are nonspecific, chronic diarrhea patients should undergo colonoscopy under multi-point biopsy, the incidence may be related to the use of certain drugs (such as hypoglycemic agents, PPIs) and some foods (gluten).

microscopic colitis; lymphocytic colitis; collagenous colitis; gluten

R574.62

B

10.3969/j.issn.1007-1989.2017.11.021

1007-1989（2017）11-0101-05

2017-04-26

李国熊，E-mail：guoxiongli849@hotmail.com

（吴静 编辑）