1例晚期肺鳞癌的阿帕替尼单药治疗观察

付亚莉，张婷婷，汤传昊

(北京大学国际医院，北京102206)

1例晚期肺鳞癌的阿帕替尼单药治疗观察

付亚莉，张婷婷，汤传昊

(北京大学国际医院，北京102206)

目的观察阿帕替尼治疗晚期肺鳞癌的疗效及安全性。方法1例多线治疗无效的晚期肺鳞癌患者，行阿帕替尼分子靶向治疗，对其临床疗效和安全性进行观察。结果该患者中位无进展生存时间达15个月，最佳疗效为部分缓解，主要不良反应为Ⅰ级高血压(可以控制)。结论该例晚期肺鳞癌患者使用阿帕替尼单药治疗显示出较好的疗效，不良反应较轻，阿帕替尼有可能成为晚期肺鳞癌患者可选择的靶向治疗药物之一。

小分子酪氨酸激酶抑制剂；阿帕替尼；内血管内皮细胞生长因子受体2；肿瘤靶向治疗；肺癌；非小细胞肺癌；鳞状细胞癌

在全球范围内，无论是发达国家还是发展中国家，肺癌均位于恶性肿瘤发病率及恶性肿瘤相关死亡原因的首位[1]。在肺癌的分型中，非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌总数的80%～85%，而鳞状细胞癌又占据了NSCLC患者总数的30%以上。目前NSCLC的分子靶向治疗已经取得了显著进展，然而在肺鳞癌患者开展相关靶向药物治疗的临床试验所取得的效果仍然差强人意，目前其主要治疗手段包括传统的手术、化疗、放疗等。阿帕替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，可以高度选择性竞争细胞内血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成[2]。目前阿帕替尼已被批准用于二线治疗失败的晚期胃癌的治疗，但其在肺癌治疗中的应用尚处于Ⅲ期临床试验阶段，尤其是关于阿帕替尼在肺鳞癌中使用的有效性和安全性鲜有报道。我们对1例多线治疗无效晚期肺鳞癌的患者尝试单用阿帕替尼治疗，并对其疗效和安全性进行了观察。现将结果报告如下。

1 资料与方法

患者男，62岁，因“确诊右肺鳞癌、纵隔淋巴结及肺内转移3年余”于2015年4月20日入院。2012年6月27日患者因“胸闷1月余”于当地医院就诊，胸部X线检查提示右肺门占位病变，后行肺部CT检查怀疑纵隔型肺癌。2012年7月6日转诊于中国人民解放军总医院行CT引导下纵隔肿物穿刺活检，病理检查诊断为低分化鳞癌，基因检测提示表皮生长因子受体(EGFR)野生型。MRI检查示右肺及右侧后壁胸膜、右侧多条肋骨、脊柱右侧、膈肌脚内侧多发异常信号。综合考虑为晚期肺鳞癌伴多发转移。2012年7月13日～11月7日行“吉西他滨+顺铂”方案一线化疗6周期，疗效评价为部分缓解(PR)，之后暂停治疗。2013年3月19日肺部CT检查示右肺病灶较前增大，提示病情进展(PD)，更换为二线化疗方案“多西他赛+顺铂”，治疗2周期后疗效评价为PD。遂更换为三线化疗方案“长春瑞滨+顺铂+重组人血管内皮抑制素”，治疗2周期后病情仍为PD。2013年7月13日开始接受四线化疗药物埃克替尼治疗，1个月后疗效为PD。2013年9月～2014年1月行五线化疗药物替吉奥治疗，期间加行局部放疗(靶区包括右前纵隔及右下胸膜，PTV=69 Gy/30 F)，放化疗期间病灶缩小10%，疗效评价为病情稳定(SD)。2014年2月26日复查肺CT，疗效评价为PD。更换六线化疗药物白蛋白结合型紫杉醇治疗4周期，2周期后疗效为SD，4周期后疗效为PD。经多学科讨论建议实施七线治疗方案“苹果酸舒尼替尼+替吉奥胶囊”，2014年6～12月共6周期，最佳疗效评价为SD；后因患者出现重度贫血而中止化疗。2015年4月22日复查肺部CT示右肺癌治疗后改变、右肺及胸膜多发转移，疗效为PD。因考虑既往行吉西他滨联合顺铂方案治疗获益明显，同时间隔末次吉西他滨治疗已有2年余，遂实施八线治疗方案“吉西他滨+阿帕替尼(250 mg口服、1次/d)”，该方案治疗2周期后，疗效评价为PR，因出现Ⅲ度骨髓抑制，于2015年6月19日开始行阿帕替尼(500 mg口服、1次/d)单药治疗至2016年7月。

2 结果

患者吉西他滨+阿帕替尼治疗前胸部PCT图像见图1A(患者存在右肺病灶及胸膜转移)，该方案治疗2周期后胸部CT平扫图像见图1B，根据WHO疗效评价标准，疗效评价为PR(病灶体积缩小gt;50%)，因不良反应不能耐受而更换为单药阿帕替尼治疗，获得了15个月的无进展生存时间(PFS)，疗效维持PR，见图1C、D。服用阿帕替尼期间，患者出现的不良反应主要为Ⅰ级高血压，服用硝苯地平缓释片后血压可控制于正常范围内。

A：阿帕替尼+吉西他滨治疗前(基线)胸部CT显示右肺及胸膜病灶；B：阿帕替尼+吉西他滨治疗2周期后的胸部CT图像；C：阿帕替尼单药治疗5周期后胸部CT图像；D：阿帕替尼治疗10周期后胸部CT图像。

图1患者阿帕替尼治疗前后胸部CT图像

3 讨论

自从1971年Folkman提出“当肿瘤体积超过2 mm3时，肿瘤无独立血供，肿瘤细胞可以分泌多种细胞因子促进血管生成而使得肿瘤发生浸润和转移”这个假说之后，肿瘤血管生成作为一个重要的靶点被广泛研究。血管内皮生长因子(VEGF)/VEGFR2信号通路是血管生成的关键通路[3]，主要发挥促进内皮细胞增殖、迁移、形成管腔及增加毛细血管通透性的作用[4]。目前抗肿瘤血管新生主要通过单克隆抗体阻断VEGF和VEGFR结合以及应用小分子TKIs以抑制下游VEGFR介导的信号转导来实现。

目前关于抗血管生成药物在NSCLC治疗中的研究也是较为热门，贝伐珠单抗是第一个被批准用于治疗晚期NSCLC的抗血管生成分子靶向药物[5,6]，它是人鼠嵌合型抗VEGFR单克隆抗体，可以与内源性的VEGF竞争性结合VEGFR，从而抑制内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管的形成，阻断肿瘤细胞的营养供应，进而达到抗肿瘤治疗的目的[7]。一项名为ECOG 4599的Ⅲ期临床研究对比了贝伐珠单抗联合或不联合紫杉醇+卡铂治疗NSCLC的临床疗效，结果发现两组的总生存时间(OS)分别为 12.3 、10.3 个月(P=0.003)，PFS分别为6.2 、 4.5个月(Plt;0.001)，总体反应率分别为35% 、15%(Plt;0.001)[5]。雷莫芦单抗(Ramucirumab)是最近被批准用于晚期NSCLC的抗血管生成靶向治疗药物，这是基于一项大宗的国际多中心Ⅲ期临床研究(REVEL研究)，这项研究纳入了6大洲26个国家共1 253例非鳞型及鳞型NSCLC患者。该研究对比Ramucirumab联合多西他赛和安慰剂联合多西他赛用于治疗既往经铂类为基础的化疗后疾病局部进展或远处转移的NSCLC患者的疗效，结果显示，Ramucirumab组OS较安慰剂组延长1.4个月，Ramucirumab组的中位OS和PFS均优于安慰剂组，Ramucirumab组的治疗总体反应率仍较高(23% vs 14%,Plt;0.000 1)[8]。

阿帕替尼作为我国独立研发的新型血管生成抑制剂，可以高度选择性竞争细胞内VEGFR2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制血管内皮细胞的迁移、增殖，进而抑制肿瘤组织新血管生成[9,10]。一项由我国学者牵头的随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床研究，共纳入267例二线治疗失败的晚期胃癌患者，按照比例随机分配接受阿帕替尼(850 mg，1次/d，28 d为1个周期)和安慰剂治疗，相比于安慰剂组，阿帕替尼组OS和PFS均明显延长[11]，患者一般耐受性良好，大部分不良反应都可以通过剂量中断或减量来处理，3～4级的非血液学毒性主要为手足综合征、蛋白尿和高血压。正是基于这项临床研究的结果，目前阿帕替尼已经获得国家食品药品监督管理总局批准用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌的二线或二线以上治疗。此外，阿帕替尼也已经在多种晚期恶性肿瘤如肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌等进行Ⅱ期及以上临床研究[12,13]，并初步取得了较好的成效。迄今为止，关于抗血管生成的小分子抑制剂治疗晚期NSCLC的相关临床研究大部分尚未获得令人满意的结果[14,15]。然而阿帕替尼在晚期NSCLC的治疗中却意外获得了令人鼓舞的结果。一项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究[16]观察了阿帕替尼对比安慰剂治疗二线化疗失败的非鳞型NSCLC，共入组135例患者，按照2∶1随机入组，阿帕替尼组给药剂量为750 mg口服、1次/d，直至病情进展或发生不可接受的不良反应而停药。结果发现阿帕替尼组PFS较安慰剂组延长了近3个月，总体有效率和疾病控制率也均显著提高，主要不良反应为轻中度高血压、蛋白尿、手足综合征，并且临床可控。值得提出的是该临床研究排除了肺鳞癌患者。鳞癌作为NSCLC的一个主要病理类型，无论是其化疗抑或是靶向治疗都比较困难，尤其是抗血管生成药物的应用受到极大的阻力。早在一项AVF0757g的Ⅱ期研究中[5]，贝伐单抗治疗组中有相当大比例的患者发生致命性的大咯血、肺出血等。该研究发现贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间存在很大的关联性，因此在后期研究中排除了鳞癌患者。基于组织学类型与贝伐单抗治疗的安全性的关系，迫使贝伐单抗联合化疗只被推荐用于晚期非鳞型NSCLC的治疗。

基于上述研究，推断测阿帕替尼也可能并不适用于鳞癌患者。本例晚期肺鳞癌患者使用阿帕替尼，主要基于以下几点考虑：①患者及家属强烈的治疗意愿；②患者有着较高的治疗依从性并愿意承担治疗风险；③虽然为肺鳞癌，但是其主要病灶位于外周肺叶和胸膜，距主支气管较远，从临床上判断可能发生大咯血的概率较小；④患者经历了七线治疗，包括吉西他滨、铂类、紫杉醇类、氟尿嘧啶、索坦等，目前尚无其他标准治疗药物可以选择。最终该患者因使用阿帕替尼获得了长达13个月的中位PFS，明显从阿帕替尼的治疗中获益。患者出现的不良反应主要为Ⅰ级高血压，而且可以控制。

虽然该患者的临床获益时间较长，但是对于肺鳞癌患者使用阿帕替尼仍然要高度警惕大咯血、出血等致命性并发症的发生，在临床病例的选择上也应该慎之又慎。虽然本例的临床疗效不足以为晚期肺鳞癌患者使用阿帕替尼提供有力的证据，然而对于治疗依从性佳、目前无可选治疗药物，同时临床评估出血风险较小的晚期肺鳞癌患者，可以尝试使用阿帕替尼。另外，目前临床研究多为单药及与安慰剂对照，在阿帕替尼的临床应用上还应该考虑到阿帕替尼与其他化疗药物联合是否更有益于延长患者的生存时间，与其他化疗药物联合时是否应因人而异、适当减小剂量，也需要更多相关临床研究来进一步验证。

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2017-07-09)