中药复方治疗慢性乙型肝炎的研究概况
2017-12-12*
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1.广西中医药大学药学院,广西 南宁 530299;2.广西高校中药制剂共性技术研发重点实验室,广西 南宁 530299;3.广西中医药大学第一附属医院,广西 南宁 530023
中药复方治疗慢性乙型肝炎的研究概况
苏翠丽1,2刘雪梅1,2*邱华3张秋奎1,2刘灵杰1,2冯宇1,2
1.广西中医药大学药学院,广西 南宁 530299;2.广西高校中药制剂共性技术研发重点实验室,广西 南宁 530299;3.广西中医药大学第一附属医院,广西 南宁 530023
乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界流行趋势,严重威胁人类的健康。通过检索近10年中国知网、万方数据库、PubMed等中外文献数据库总结出常用的治疗慢性乙型肝炎(CHB)中药复方并对其可能作用机制进行归纳,为今后筛选中药治疗CHB 有效成分及研发治疗CHB新药提供思路。
慢性乙型肝炎;中药复方;机制
肝炎(Hepatitis)是肝脏受到损害,出现肝功能异常的肝脏炎症性疾病的统称。它作为一种高发性传播疾病,已经严重威胁人们的身体健康和日常生活。据统计,2013年大约有686000例死亡病例是由乙肝病毒(HBV)感染引起的[1]。乙肝病毒感染是慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌最常见的病因[2]。在慢性肝炎治疗过程中,主要进行抗病毒和抗肝纤维化治疗。目前,我国临床上应用并通过美国食品和药品监督管理(FDA)批准的抗病毒药物主要有两类:干扰素[3]和核苷(酸)类药物,例如拉米夫定[4]、恩替卡韦[5]。虽然常规西药干扰素和核苷类似物等在抗乙肝病毒中起到了一定的作用,但因其停药后病情易反复、耐药变异复发率高、依从性差、价格昂贵等问题,难以在临床广泛应用。肝纤维化(Hepatic fibrosis)则是肝硬化的早期阶段和组织学表现,如在此阶段及时治疗,则可以延缓肝纤维化进展,甚至逆转肝纤维化;如不及时处理,患者则会不可避免地发展为肝硬化,甚至肝癌[6]。
在治疗慢性乙肝方面,相比于西药,中药具有两大特色,一方面表现在毒性小、来源丰富,取自自然;另一方面则在于注重对机体的免疫系统进行调节,改善免疫功能,凭借机体本身的抗病毒能力实现治疗的目的[7]。当前,研究人员通过大量的体内和体外实验并结合现代生物技术,筛选出一些毒性较低,疗效较好,并广泛用于治疗慢性乙肝的中药复方。笔者通过检索中国知网、万方数据库、PubMed等中外文献数据库就近10年有关中药复方抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎方面予以综述,报告如下。
1 慢性乙型肝炎的治疗
中医理论中虽然没有乙型肝炎的病名,但与其相类似的症状、体征,如黄疸、胁痛、积聚、臌胀、肝瘟等却早有记载。中医普遍认为病毒性肝炎的主要病因为“湿热疫毒”[8]侵袭,湿热疫毒胶固难解,损及肝脾,日久气滞痰阻,瘀血阻滞所致。笔者认为慢性乙肝的病因主要有4个方面:湿热疫毒入侵、脾肾亏虚、气滞、血瘀。故治疗当从清热解毒、补益脾肾、活血化瘀等方面着手。
2 治疗湿热疫毒证慢性乙肝的复方
2.1 复方六月雪 复方六月雪由六月青、白花蛇舌草和栀子花根等组成,是通过长时期的民间临床观察而拟定的治疗急慢性乙型肝炎的验方,具有清热解毒、利湿退黄和促进肝功能恢复等功效[10]。实验研究发现[9-10],复方六月雪具有治疗鸭乙型肝炎所致的肝损伤作用,其高剂量组明显降低ALT和AST的活性且治疗3d后无反跳现象。另有体外研究[11]发现复方六月雪具有抗乙肝病毒的作用。
2.2 小柴胡汤 小柴胡汤是传统的保肝名方,其主要成分是柴胡、黄芩、半夏、炙甘草、生姜、大枣,加用丹参、黄芪,具有疏肝和胃、补气健脾作用。通过体内抗鸭乙型肝炎病毒(DHBV)的实验研究[12]显示,小柴胡汤水煎浓缩剂全方不同剂量对DHBV的复制均有一定的抑制作用。在治疗肝纤维化方面,小柴胡汤降低大鼠肝组JAK2 、STAT3、 CYP2E1 的表达,其中CYP2E1 是肝脏药物代谢酶系细胞色素 P450 的重要亚型,与氧化应激(Oxidative Sress,OS)关系密切[13]。提示其具有通过阻断JAK2/STAT3 信号通路和抗氧化方面而改善肝纤维化作用[14]。临床实验[15]表明,单用小柴胡汤小柴胡汤可以改善慢性乙型肝炎肝纤维化,且优于大黄蛰虫丸,联合核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎时在ALT 、AST、TBil复常,血清 HBeAg 转阴,HBV-DNA 转阴方面有明显提高(P<0.05)[16-17]。
2.3 清肝排毒饮 清肝排毒饮是由柴胡、甘草、大青叶、芍药等组成的中药复方制剂具有清热解毒、疏肝利胆作用。中药复方清肝排毒饮在鸭乙肝模型实验显示,该复方具有明显的抗DHBV-DNA作用,并已证实对实验性小鼠移植性肝肿瘤 HAC22 有抑制作用[18]。此外清肝排毒饮联用拉米夫定组较拉米夫定能明显改善慢性乙型肝炎患者肝功能、肝纤维化指标,具有明显的护肝作用[19-20]。选用Con A所致小鼠免疫性肝损伤模型,分别用不同剂量的清肝排毒饮进行保肝治疗,其活性成分已证实具有明显的抑制免疫肝损伤、抑制T淋巴细胞活化和 IFN-γ与TNF-a的释放的作用,提示清肝排毒饮通过保肝降酶、调节机体的细胞免疫可改善乙型肝炎患者肝组织病理症状。
2.4 蛇黄肝炎合剂 蛇黄肝炎合剂由白花蛇舌草、田基黄、蒲公英、黄芪、五味子等药物组成,全方具有清热解毒、活血化瘀、益气护肝等功效。体外研究[21]发现,蛇黄肝炎合剂对 2215细胞分泌 HBsAg及 HBeAg具有明显的抑制并具有保肝降酶和调节免疫的作用。临床研究[22]发现蛇黄肝炎合剂联用西药可明显改善e抗原阳性慢性乙肝患者的中医证候且提高慢性乙肝患者HBeAg的血清学转化率。
2.5 肝必康胶囊 肝必康胶囊为纯中药抗肝炎制剂,由三叶香茶菜、甜茶藤、溪黄草、灵芝等10味中草药组成,具有清热解毒、利湿退黄、保肝降酶等作用。临床上用于乙肝病毒引起的急、慢性肝炎和黄疸等症效果良好。药效学研究[ 23-24]证实,肝必康胶囊能明显抑制 HepG 2.2.15 细胞株内HBV的复制并具有抗肝损伤及免疫增强作用。
2.6 三黄乙肝胶囊 三黄乙肝胶囊由黄芪、大黄、柴胡等中药组成,是中国鲜为人知的中药复方。近年研究[25]发现,三黄乙肝胶囊具有明显的抗乙肝病毒的作用,其能降低乙型肝炎患者血清中的HBeAg水平,剂量依赖性减少HBsAg的表达,HBV-DNA聚合酶活性以及HBV-DNA的复制。
3 治疗肝郁脾虚证慢性乙肝的复方
3.1 疏肝健脾方 疏肝健脾方含柴胡、黄芪等11味药物,诸药合用具有疏肝解郁、健脾渗湿、活血化瘀之功效。研究[26-27]发现疏肝健脾方增强机体抗脂质过氧化作用,主要与升高SOD、GSH-Px含量,降低MDA含量,抑制NF-κB、TNF-α 蛋白的表达有关。疏肝健脾方明显降低血浆HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C和LN等指标,上调BCL-2、下调BAX的表达及ALT、AST水平具有明显的抗纤维化及保肝作用[27]。临床研究[28]发现疏肝健脾方能纠正外周血 T 细胞亚群的紊乱,使慢性乙型肝炎肝郁脾虚型患者外周血 CD4+水平较治疗前明显上升, CD8+水平明显减少,CD4+/CD8+比值明显增加。
3.2 逍遥丸 逍遥丸方出自《太平惠民合剂局方》,由甘草、当归、茯苓、芍药、白术、柴胡、生姜、薄荷等药物组成,全方可疏肝解郁、健脾养血,共奏疏肝通络、扶正解毒之功效。慢性乙型肝炎属中医理论之“湿阻”、“胁痛”、“黄疸”范畴,逍遥丸可消除血滞、气郁、热藴、湿困等病机,进而对慢性乙型肝炎起到治疗作用[29]。
3.3 四逆散 四逆散是张仲景经典方,目前已成为广东中医院、广东省第二中医院临床多用的中药处方[30],四逆散加味是在“四逆散”基础上,加人参、白术、茯苓、鳖甲、穿山甲而成,可疏肝健脾,以达到扶正祛邪之作用。研究[30]发现四逆散传统饮片汤剂和配方颗粒均有较好的保护肝损伤作用。四逆散加味通过抑制多种细胞因子,如IL-1和 TNF-α,调控 RhoA/ROCK 通路,干预α-SMA、TGF-β1基因以及PDGF-BB与受体的表达发挥抗肝纤维化作用[31-32]。体内试验研究[33]发现,四逆散乙醇提取物可以降低先天感染鸭乙肝病毒(DHBV)的鸭体内血清DHBV-DNA水平(斑点杂交),对乙肝病毒具有一定抑制作用。
3.4补肾健脾方 补肾健脾方由仙灵脾、菟丝子、杜仲等药物组成,诸药配伍,共奏健脾补肾、清热解毒、活血利湿之功。临床研究[34]发现补肾健脾方提高慢性HBV携带者血清 Th1 细胞因子IFN-γ、IL-2水平,降低Th2细胞因子IL-6、IL-10水平从而对拉米夫定治疗慢乙肝YMDD变异患者有一定治疗作用。补肾健脾方能明显降低ALT轻度升高的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的外周血CD4+T细胞的PD-1的表达,同时降低DC和mDC的PD-L1表达水平[35]。经过52周治疗,补肾健脾方有一定降低e-抗原阳性乙肝病毒携带患者HBV DNA、HBeAg、HBsAg 水平的作用,但无法实现阴转[36]。补肾健脾方提高经导管动脉化疗栓塞原发性肝癌患者的细胞免疫功能,增加单核细胞表面MHCⅡ类(CD14 / HLA-DR),干扰素γ和白细胞介素IL-12的表达[37]。
4 治疗气滞痰阻、瘀血阻滞证慢性乙肝的复方
4.1 血府逐瘀汤 血府逐瘀汤首载于清代王清任的《医林改错》,由桃仁、红花、当归、柴胡、枳壳等药组成,具有理顺肝气、 疏散瘀血等功效。研究[38]发现血府逐瘀汤能明显抑制Con A诱导的小鼠肝纤维化α-SMA、TGF-β1mRNA 的表达,提示血府逐瘀汤通过减轻肝脏炎症和抑制HSC活化,从而抑制肝纤维化及慢性乙型肝炎的发展。
4.3 鳖甲煎丸 鳖甲煎丸由张仲景所创,收载于《伤寒杂病论》,主要由鳖甲、黄芩、柴胡等23味药物组成,具有益气养血、软坚散结、活血化瘀等多方面作用。研究发现鳖甲煎丸通过抑制TMP-1、TGF- β1mRNA、col-III col-IV mRNA的表达[43-45],阻断JAK-STAT以及TGF-β信号转导途径的激活,进而抑制静止的肝星状细胞(HSC)转变为活化的肌成纤维细胞(MFB),抑制细胞外基质(ECM)的合成,促进ECM的降解[46]。
4.4 茵兰益肝颗粒 茵兰益肝颗粒源自天津市传染病医院名老中医临床经验方,临床用于治疗急、慢性病毒性肝炎至今近40年,为广大患者所认可。处方由茵陈、郁金、当归、连翘、丹参、板蓝根、手参、淡竹叶等药物组成, 具有清热祛湿、行气活血、利胆退黄的功效[47]。临床试验研究发现茵兰益肝颗粒组及对照组甘草酸二铵肠溶胶囊均可使急性药物性肝损伤患者ALT、AST、TBIL明显下降,且益肝颗粒组下降更明显。Ⅱ、Ⅲ期期临床试验认为茵兰益肝颗粒治疗慢性病毒性肝炎 (肝胆湿热、气滞血瘀证) 具有改善肝功能,恢复ALT、AST,抑制ALT、AST反跳以及改善患者症状的作用,同对照组利肝隆颗粒比较具有优势,作用机制可能是对肝细胞的炎症反应产生抑制作用[48-49]。
5 小结与展望
中药治疗乙型肝炎在改善肝功能、调整免疫功能以及抗肝纤维化方面具有独特的优势,但其并未能在临床上广泛使用并与国际接轨,综其原因在于:①目前对于中药复方治疗慢性乙肝的研究多用体外实验,对于体内实验也仅停留在对鸭乙型肝炎病毒(DHBV)的作用方面,临床方面的研究欠缺;②真正具有抗乙肝病毒的中药复方偏少且仅表现为对HBeAg、HBsAg有抑制作用,较难实现HBV-DNA、HBeAg、HBsAg水平的阴转;③中药治疗慢乙肝机制多从抗肝纤维化、保肝护肝、抗氧化等机制来阐述,联合抗病毒药物治疗CHB也大都停留在临床疗效观察阶段,较少涉及其真正抗乙肝病毒机制。
虽然中药复方在抗病毒治疗的研究过程中,存在诸多问题,但其对CHB的临床疗效毋庸置疑,今后对治疗慢性乙型肝炎的研究工作需要采取以下几项措施:①从中药中不断开发新的活性的化合物并对其进行结果上的修饰使其符合临床需要;②实验动物模型需要进一步加强,为筛选有效活性化合物做准备;③中药复方作用的分子机理及含药血清的制备要进行深层次的探讨。随着生物技术的迅速发展并与中医药日益紧密结合,中药复方治疗CHB方面将会得到更高层次的发展。
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SummaryinTheTreatmentofChronicHepatitisBbyChineseHerbalMedicineinCompoundinCompound
SU Cuili1,2LIU Xuemei1,2*QIU Hua3ZHANG Qiukui1,2LIU Lingjie1,2FENG Yu1,2
1.College of pharmacy,Guangxi University of traditional Chinese Medicine, Nanning 530299, China; 2. The Research and Development Key Laboratory of the Generic Technology of Chinese Medicine Preparation in Guangxi University, Nanning 530299, China; 3.The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanning 530023, China
Hepatitis B virus (HBV) infection is a worldwide epidemic and seriously threatens the health of human beings. This paper summarizes the commonly used Chinese medicine compound for the treatment of chronic hepatitis B (CHB) and summarizes its possible mechanism through early 10 years of Chinese CNKI, Wanfang database, PubMed and other domestic and foreign literature database which provides ideas for the treatment of CHB active ingredients and treatment of new drugs.
Chronic Hepatitis B;Chinese Herbal Medicine in Compound; Mechanism
国家自然科学青年基金项目(81303066),国家自然科学地区基金项目(81660827),广西高校中药制剂共性技术研发重点实验室资助(70-ZJGX201502001),广西高校科技创新能力提升工程专项项目(ZJGX2016006);广西高校服务地方经济项目(广西教育厅)(KY2015WZ010)。
苏翠丽(1990-)女,汉族,硕士研究生在读,研究方向为药剂学。E-mail: 271040111@qq.com
刘雪梅(1973-)女,汉族,硕士研究生,副教授,研究方向为优势中成药二次开发及中药民族药新技术与剂型设计。E-mail: lenarecome@ aliyun.com
R512.6+2
A
1007-8517(2017)22-0052-05
2017-10-10 编辑:陶希睿)