急诊PCI治疗中应用替格瑞洛对STEMI患者微血管损伤及心功能的影响

夏金发，章萍，王岳松，邵旭武，马礼坤

(1安徽医科大学附属省立医院，合肥230001；2马鞍山市人民医院)

急诊PCI治疗中应用替格瑞洛对STEMI患者微血管损伤及心功能的影响

夏金发1,2，章萍2，王岳松2，邵旭武2，马礼坤1

(1安徽医科大学附属省立医院，合肥230001；2马鞍山市人民医院)

目的探讨替格瑞洛在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者急诊PCI治疗中对微血管损伤及心功能的影响。方法选择拟行急诊PCI治疗的STEMI患者85例，随机分为替格瑞洛组44例和氯吡格雷组41例。两组均行急诊PCI治疗，替格瑞洛组术前口服替格瑞洛180 mg，术后维持剂量90 mg/次，2次/d；氯吡格雷组术前口服氯吡格雷600 mg，术后维持剂量75 mg/次，1次/d。两组治疗时间均为12个月。两组术后即刻进行微循环阻力指数(IMR)监测，记录主动脉平均压(Pa)、远端冠状动脉平均压(Pd)以及最大充血状态下生理盐水流动的平均传导时间(Hyper Tmn)、静息状态下生理盐水流动的平均传导时间(Rest Tmn)，计算血流储备分数(FFR)、冠状动脉血流储备分数(CFR)及IMR。两组术后24 h及术后3个月进行超声心动图检查，记录舒张末期容积(EDV)、收缩末期容积(ESV)、左室射血分数(LVEF)和室壁运动指数(WMSI)。结果替格瑞洛组Hyper Tmn、IMR均低于氯吡格雷组(P均<0.05)，两组Pa、Pd、Rest Tmn、FFR、CFR比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。两组术后3个月WMSI均低于同组术后24 h(P均<0.05)，两组术后3个月WMSI比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。两组术后24 h及术后3个月EDV、ESV、LVEF比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论STEMI患者急诊PCI治疗中应用替格瑞洛较氯吡格雷更有助于减轻微血管损伤，从而改善心功能。

心肌梗死；ST段抬高型；经皮冠状动脉介入；替格瑞洛；微血管损伤；氯吡格雷

ST段抬高型心肌梗死(STEMI)采用经皮冠状动脉介入(PCI)治疗较药物溶栓治疗更能有效提高患者梗死相关动脉的再通率及生存率，降低心力衰竭发生率[1]。P2Y12受体拮抗剂联合阿司匹林的双联抗血小板治疗是STEMI患者行急诊PCI治疗的重要策略[2]。替格瑞洛是非噻吩并吡啶型P2Y12受体拮抗剂，其药效无氯吡格雷的个体化差异特征[3]，已被ESC、ACCF/AHA以及国内指南推荐作为STEMI治疗的ⅠB类药物[4～6]。替格瑞洛较氯吡格雷具有更强的血小板抑制作用，亦可诱导血浆产生更多的腺苷[7,8]。在心肌梗死急性期，STEMI患者心肌内微血管炎性细胞堵塞及血液高凝状态易导致微血栓形成，从而加重心肌损伤，但临床上关于替格瑞洛与氯吡格雷在STMEI患者急诊PCI治疗中对微血管损伤及心功能的影响鲜有报道。为此我们于2014年3月～2016年8月进行了如下研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择同期安徽医科大学附属省立医院收治、拟行急诊PCI治疗的STEMI患者85例，均为原发STEMI，入院时间为发病12 h内，均符合STEMI诊断和治疗指南[6]。其中男64例、女21例，年龄(57.2±11.3)岁，BMI 23.5±1.6；合并高血压50例、糖尿病39例、高血脂18例；吸烟64例；Killp分级Ⅰ级75例、Ⅱ级8例、Ⅲ级2例；TIMI血流0～1级54例、2级23例、3级8例。排除标准：①年龄<18岁或≥75岁；②既往行冠状动脉旁路移植术，有脑卒中病史或短暂性脑缺血发作病史；③充血性心力衰竭，左室射血分数(LVEF)<35%；④严重肝肾功能障碍；⑤出血性疾病或先天性凝血功能障碍；⑥有阿司匹林、替格瑞洛、氯吡格雷及腺苷用药禁忌证或过敏者；⑦心源性休克；⑧无保护左主干病变。将85例患者随机分为替格瑞洛组44例和氯吡格雷组41例，两组性别、年龄等一般资料均具有可比性。本研究通过安徽医科大学附属省立医院伦理委员会审核，患者家属均知情同意。

1.2 治疗方法 两组均参照STEMI诊断和治疗指南[6]的方法进行急诊PCI治疗，术中均未发生心源性休克、远端病变、左主干病变、变异性心绞痛、房室传导阻滞，均未发现陈旧性心肌梗死。两组术前口服阿司匹林300 mg，术后维持剂量100 mg/次，1次/d，术后同时给予β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂等常规治疗。替格瑞洛组术前口服替格瑞洛180 mg，术后维持剂量90 mg/次，2次/d。氯吡格雷组术前口服氯吡格雷600 mg，术后维持剂量75 mg/次，1次/d。两组治疗时间均为12个月。

1.3 相关指标观察

1.3.1 微循环阻力指数(IMR)相关参数 两组术后即刻参照Yong等[9]的方法进行IMR监测。操作方法：患者取平卧位，0.2%利多卡因液局部浸润麻醉后冠状动脉内注射200 μg硝酸甘油，将压力导丝测量系统的压力导丝头端放置在梗死相关动脉远端至少2/3处，同时通过股静脉或肘前静脉注射腺苷140 μg/(kg·min)，以诱导达到最大充血状态(在模块状态下标记位于HYP位置)。按照屏幕提示用注射器从指引导管内注射3 mL室温生理盐水，测量系统探测并纪录第一条温度曲线；盐水到达距离导丝头端3 cm的温度感受器时，纪录第二条温度曲线。两条温度曲线触发的时间差即为盐水从指引导管到达导丝头端温度感受器运行的时间，即平均传导时间(Tmn)，Tmn与血流速度呈反比。利用该压力导丝测量系统的压力温度传感器测量充血状态下的主动脉平均压(Pa)、远端冠状动脉平均压(Pd)以及最大充血状态下生理盐水流动的平均传导时间(Hyper Tmn)、静息状态下生理盐水流动的平均传导时间(Rest Tmn)。计算血流储备分数(FFR)、冠状动脉血流储备分数(CFR)及IMR，FFR=Pd/Pa，CFR=Rest Tmn/Hyper Tmn，IMR=Pd×Hyper Tmn。

1.3.2 超声心动图相关指标 两组术后24 h及术后3个月进行经胸超声心动图检查，记录舒张末期容积(EDV)、收缩末期容积(ESV)、LVEF和室壁运动指数(WMSI)。WMSI记分标准：运动正常或多动为1分，运动减弱为2分，运动消失为3分，运动障碍或动脉瘤为4分。

2 结果

2.1 两组IMR相关参数比较 替格瑞洛组Hyper Tmn、IMR均低于氯吡格雷组(P均<0.05)，两组Pa、Pd、Rest Tmn、FFR、CFR比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 两组IMR相关参数比较

注：与氯吡格雷组比较，*P<0.05。

2.2 两组超声心动图相关指标比较 两组术后3个月WMSI均低于同组术后24 h(P均<0.05)，两组术后3个月WMSI比较差异均无统计学意义(P>均0.05)。两组术后24 h及术后3个月EDV、ESV、LVEF比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 两组超声心动图相关指标比较

注：与同组术后24 h比较，*P<0.05。

3 讨论

STEMI的最优治疗策略是同时进行大血管和微血管栓塞治疗[10]。近年来，随着冠状动脉支架工艺趋于完善以及新型生物组织相容性聚合物药物洗脱支架的出现，STEMI患者支架内急性血栓形成和再狭窄发生率明显降低，因此临床上针对大血管栓塞的治疗效果较好。但是部分STEMI患者急诊PCI治疗后心外膜血流恢复过程中存在严重心肌灌注不足，约1/2的STEMI患者最终发生心肌梗死是由于心肌再灌注损伤而引起的[11]。因此，降低心肌梗死面积能够最大限度提高再灌注的生物学效应。

抗血小板聚集药物具有防止微血栓形成和减少围手术期心肌缺血的作用[12]，并可增加PCI术后冠状动脉血流量。Patti等[13]研究显示，STEMI患者口服600 mg氯吡格雷较300 mg氯吡格雷具有更强的血小板抑制作用，并可以减少患者的心肌梗死面积、改善TIMI血流分级。Stone等[14]研究表明，冠状动脉内给予抗血小板药物阿昔单抗能够减少STEMI患者的心肌梗死面积。STEMI患者急诊PCI治疗48 h后心脏超声造影提示，患者静脉内给予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂有助于保护微血管的完整性[15]。腺苷水平升高能够减轻心肌梗死组织血液供应恢复后的炎症反应，其主要机理是干扰炎性介质、活性氧等的产生[8]。心肌组织缺血缺氧后能够促进腺苷分泌，替格瑞洛能够作用于平衡型核酸转运体1(ENT1)，抑制细胞内腺苷摄取，从而升高血浆内源性腺苷水平，而氯吡格雷则不具有调节血浆腺苷水平的作用[16]。本课题组前期研究对急性前壁心肌梗死患者急诊PCI术前给予负荷剂量、术后给予维持剂量替格瑞洛，结果发现患者服药后2、24 h及术后7 d血小板最大聚集率均明显低于服用氯吡格雷者[17]。既往研究采用多普勒超声心动图技术评价腺苷诱导的冠状动脉血流速度，结果显示健康志愿者服用替格瑞洛后的冠状动脉血流速度明显优于氯吡格雷[18]。但是临床上关于上述两种药物在STMEI患者急诊PCI治疗中对微血管损伤的影响报道较少。

IMR是急诊PCI后心肌损伤的重要预测指标，测量梗死相关动脉IMR相关参数有助于定量评价急性冠脉综合征患者的微血管损伤。本研究结果显示，替格瑞洛组Hyper Tmn、IMR均明显低于氯吡格雷组，两组Pa、Pd、Rest Tmn、FFR、CFR比较差异均无统计学意义；提示急诊PCI治疗中应用替格瑞洛对STEMI患者微血管损伤的保护作用优于氯吡格雷。但本研究显示，两组术后3个月WMSI均明显低于同组术后24 h，但两组术后3个月WMSI比较差异均无统计学意义；两组术后24 h及术后3个月EDV、ESV、LVEF比较差异均无统计学意义。说明STEMI患者急诊PCI术前口服180 mg负荷剂量的替格瑞洛并不足以显著改善超声心动图检查结果。

综上所述，STEMI患者急诊PCI治疗中应用替格瑞洛较氯吡格雷对微血管损伤更小，从而改善心功能，但是其最佳作用剂量仍需进一步对比研究。

[1] Zijlstra F, Hoorntje JC, de Boer MJ, et al. Long-term benefit of primary angioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction[J]. N Engl J Med, 1999,341(19):1413-1419.

[2] Goto S, Huang CH, Park SJ, et al. Ticagrelor vs. Clopidogrel in Japanese, Korean and Taiwanese patients with acute coronary syndrome- randomized, double-blind, Phase Ⅲ PHILO Study[J]. Circ J, 2015,79(11):2452-2460.

[3] Bonello L, Laine M, Kipson N, et al. Ticagrelor increases adenosine plasma concentration in patients with an acute coronary syndrome[J]. J Am Coll Cardiol, 2014,63(9):872-877.

[4] Steg PG, James SK, Gersh BJ. 2012 ESC STEMI guidelines and reperfusion therapy: evidence-based recommendations, ensuring optimal patient management[J]. Heart, 2013,99(16):1156-1157.

[5] O′Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a reportof the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Forceon Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol, 2013,61(4):78-140.

[6] 中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志,2015,43(5):380-393.

[7] Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2009,361(11):1045-1057.

[8] van Giezen JJ, Sidaway J, Glaves P, et al. Ticagrelor inhibits adenosine uptake in vitro and enhances adenosine-mediated hyperemiaresponses in a canine model[J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2012,17(2):164-172.

[9] Yong AS, Layland J, Fearon WF, et al. Calculation of the index of microcirculatory resistance without coronary wedge pressure measurement in the presence of epicardial stenosis[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2013,6(1):53-58.

[10] Janssens GN, van Leeuwen MA, van der Hoeven NW, et al. Reducing microvascular dysfunction in revascularized patients with st-elevation myocardialinfarction by off-target properties of ticagrelor versus prasugrel. Rationale and design of the REDUCE-MVI Study[J]. J Cardiovasc Transl Res, 2016,9(3):249-256.

[11] Frhlich GM, Meier P, White SK, et al. Myocardial reperfusion injury: looking beyond primary PCI[J]. Eur Heart J, 2013,34(23):1714-1722.

[12] Frossard M, Fuchs I, Leitner JM, et al. Platelet function predicts myocardial damage in patients with acute myocardial infarction[J]. Circulation, 2004,110(11):1392-1397.

[13] Patti G, Bárczi G, Orlic D, et al.Outcome comparison of 600- and 300-mg loading doses of clopidogrel in patients undergoingprimary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction:results from the ARMYDA-6 MI (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage duringAngioplasty-Myocardial Infarction) randomized study[J]. J Am Coll Cardiol, 2011,58(15):1592-1599.

[14] Stone GW, Maehara A, Witzenbichler B, et al. Intracoronary abciximab and aspiration thrombectomy in patients with large anterior myocardial infarction: the INFUSE-AMI randomized trial[J]. JAMA, 2012,307(17):1817-1826.

[15] Uyarel H, Uzunlar B, Unal Dayi S, et al. Effect of tirofiban therapy on ST segment resolution and clinical outcomes in patients with STsegment elevated acute myocardial infarction undergoing primary angioplasty[J]. Cardiology, 2006,105(3):168-175.

[16] Armstrong D, Summers C, Ewart L, et al.Characterization of the adenosine pharmacology of ticagrelor reveals therapeutically relevantinhibition of equilibrative nucleoside transporter 1[J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2014,19(2):209-219.

[17] 樊琴,王岳松,王学忠,等.替格瑞洛在急性前壁心肌梗死急诊经皮冠状动脉介入治疗中的应用[J].山东医药,2016,56(22):43-45.

[18] Wittfeldt A, Emanuelsson H, Brandrup-Wognsen G, et al. Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans[J]. J Am Coll Cardiol, 2013,61(7):723-727.

安徽省国际科技合作计划项目(0908703042)。

马礼坤(E-mail: lkma119@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.44.023

R542.2

B

1002-266X(2017)44-0072-03

2017-05-11)