缺氧缺血性脑病早产儿血清tau蛋白、ACTA、NSE水平与神经发育的关系

耿淑霞

(邢台市人民医院，河北邢台054001)

缺氧缺血性脑病早产儿血清tau蛋白、ACTA、NSE水平与神经发育的关系

耿淑霞

(邢台市人民医院，河北邢台054001)

目的探讨缺氧缺血性脑病(HIE)早产儿血清tau蛋白、激活素A(ACTA)及神经特异性烯醇化酶(NSE)水平变化及其与神经发育的关系。方法选取早产儿150例，其中并发HIE 60例(HIE组)、未并发HIE 90例(对照组)，HIE组严重程度为轻度15例、中度28例、重度17例。两组分别于出生后7天检测血清tau蛋白、ACTA及NSE水平，出生后7、14、28天进行新生儿神经行为(NBNA)评分，出生后3、6个月采用婴幼儿发育量表检测智力发育指数(MDI)、运动发育指数(PDI)。分析HIE组血清tau蛋白、ACTA、NSE水平与NBNA评分、MDI、PDI的关系。结果HIE组血清tau蛋白、ACTA、NSE水平均高于对照组(P均<0.01)，轻、中、重度HIE早产儿血清tau蛋白、ACTA、NSE水平依次升高(P均<0.05)。HIE组出生后7、14、28天NBNA评分均低于对照组(P均<0.05)，出生后3、6个月MDI、PDI均低于对照组(P均<0.05)。HIE早产儿血清tau蛋白、ACTA、NSE水平与NBNA评分、MDI、PDI均呈负相关(P均<0.05)。结论HIE早产儿血清tau蛋白、ACTA及NSE水平升高，三者水平变化可用于评估患儿疾病严重程度及神经发育情况。

缺氧缺血性脑病；早产儿；tau蛋白；激活素A；神经特异性烯醇化酶

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是指各种围产期因素引起的缺氧和脑血流减少或暂停导致胎儿和新生儿发生脑损伤[1]。目前我国新生儿HIE发生率占活产儿的3‰～6‰，20%～30%的HIE活产儿可能遗留不同程度的神经系统后遗症，如智力缺陷、脑性瘫痪等，严重者可产生永久性神经功能缺陷[2]。新生儿科住院患儿中早产儿占26.2%，早产儿常伴有HIE[3]。研究发现，血清tau蛋白、激活素A(ACTA)及神经特异性烯醇化酶(NSE)与新生儿HIE的发生、发展及预后有关[4,5]。本研究探讨HIE早产儿血清tau蛋白、ACTA、NSE水平变化及其与神经发育的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1～10月我院收治的早产儿150例，其中并发HIE 60例(HIE组)，未并发HIE 90例(对照组)。纳入标准：符合《儿科学》[6]中早产儿定义；日龄≤24 h，出生后存活时间>6个月；HIE诊断及分度标准参照文献[7,8]；排除标准：严重膈疝、染色体异常或脑发育不全等先天畸形，电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病引起的脑损伤。HIE组男39例、女21例，胎龄28～36(34.34±2.15)周，出生体质量1 002～2 591(1 565.80±424.55)g，分娩方式为顺产12例、剖宫产48例，母亲年龄23～37(27.68±3.44)岁，HIE严重程度为轻度15例、中度28例、重度17例。对照组男47例、女43例，胎龄28～36(35.00±2.04)周，出生体质量1 007～2 623(1 577.39±505.40)g，分娩方式为顺产18例、剖宫产72例，母亲年龄23～38(28.09±3.26)岁。 两组性别、 胎龄、 出生体质量、分娩方式、母亲年龄等基线资料均具有可比性。两组均常规给予综合护理干预，HIE组参照中华医学会“九五”攻关项目HIE治疗协作组制定的方案[9]进行对症治疗，包括呼吸支持、全身亚低温治疗等。本研究获得我院伦理委员会批准，患儿父母对本研究内容知情并同意。

1.2 相关指标观察 ①血清tau蛋白、ACTA及NSE检测：两组分别于出生后7天采集空腹脐静脉血3 mL，置于促疑管中常温静置30 min，2 500 r/min离心10 min，分离血清，-20 ℃冷冻保存待检。采用ELISA法检测血清tau蛋白、ACTA及NSE，试剂盒均购自上海原生物工程研究所，操作步骤严格按说明书进行。②神经发育评估：a.两组分别于出生后7、14、28天时参照北京协和医院鲍秀兰教授修订的《新生儿神经行为(NBNA)》20项评分标准[10]进行神经行为评估，评估内容包括行为能力、被动肌张力、主动肌张力、原始反射、一般反应五个方面，NBNA评分≤35分为神经发育不良，32～35分为轻度神经损伤，28～<32分为重度神经损伤。b.两组分别于出生后3、6个月采用婴幼儿发育量表[11]计算智力发育指数(MDI)、运动发育指数(PDI)，MDI、PDI越高提示智力、运动发育越好。

2 结果

2.1 两组血清tau蛋白、ACTA、NSE水平比较 HIE组血清tau蛋白、ACTA、NSE水平均高于对照组(P均<0.01)，见表1；轻、中、重度HIE患儿血清tau蛋白、ACTA、NSE水平依次升高(P均<0.05)，见表2。

表1 两组血清tau蛋白、ACTA、NSE水平比较

注：与对照组比较，*P<0.01。

表2 HIE组不同病情患儿血清tau蛋白、ACTA、NSE水平比较

注：与轻度患儿比较，*P<0.05；与中度患儿比较，△P<0.05。

2.2 两组神经发育情况比较 见表3、4。

2.3 HIE组血清tau蛋白、ACTA、NSE水平与NBNA评分、MDI、PDI的关系 HIE组血清tau蛋白、ACTA、NSE水平与NBNA评分均呈负相关(r分

表3 两组出生后7、14、28天NBNA评分比较

注：与对照组同时间点比较，*P<0.01。

表4 两组出生3、6个月MDI、PDI比较

注：与同组出生后3个月比较，*P<0.05；与对照组同时间点比较，△P<0.05。

别为-0.69、-0.36、-0.42，P均<0.05)，与MDI均呈负相关(r分别为-0.46、-0.35、-0.48，P均<0.05)，与PDI均呈负相关(r分别为-0.48、-0.52、-0.34，P均<0.05)。

3 讨论

目前临床上评估新生儿窒息或HIE严重程度、神经系统发育及患儿预后的方法主要有胎心、胎动、羊水污染、Apgar评分、脐动脉血pH值、神经系统临床表现、脑部CT、MRI及脑电图等，但上述指标均缺乏特异性，且诊断、评估具有滞后性。早产儿缺血缺氧所致脑损伤的基本病理不同于足月儿以窒息为主的病理变化，主要表现为脑水肿、脑组织坏死、颅内出血病变，<34周早产儿神经系统主要病理特点为脑室周围白质软化。早产儿由于胎龄小、体质量低、免疫系统不完善，全身各个器官均尚未发育成熟，难以适应子宫内外环境骤然变化，极易发生呼吸系统、神经系统疾病，因此在诊断、评估严重程度及预后等方面难度更大。

tau蛋白是一种广泛表达于神经系统的微管相关蛋白，主要存在于大脑额叶、颞叶、海马和内嗅区神经元以及外周神经轴突内，是维持细胞骨架结构和促进轴突运输的必要成分，神经元损伤时可从微管上脱落。Randall等[12]指出，正常成人或新生儿血液、脑脊液中tau蛋白水平极低，而当发生创伤性脑损伤或中枢神经系统疾病如严重HIE、急性缺血性中风时，可引起神经元损伤，促使tau蛋白从神经轴突或胞体释放，最终引起血清或脑脊液中tau蛋白异常升高。李力敏等[13]认为，游离tau蛋白升高导致tau蛋白从微管上解离，可引起微管功能紊乱，进而诱发神经细胞死亡而影响神经发育。卢雨欣等[14]研究发现，HIE患儿血清tau蛋白水平显著高于正常儿童，且轻、中、重度HIE患儿血清tau蛋白水平亦有显著差别，持续较高水平的血清tau蛋白可能预示神经系统发育不良。

ACTA属于13超转化生长因子家族，亦是糖蛋白激素，兼具多细胞功能，尤其具有抗炎活性，在组织损伤及炎症修复中具有重要作用。体外研究发现，在离体情况下ACTA具有抗炎活性及保护神经的作用，可修复间质细胞损伤[15]。 ACTA是炎性反应启动阶段的关键性炎性调节递质，可参与其他炎性递质调控，在新生儿HIE的发病过程中，ACTA与TNF-α共同被调控释放，进一步诱导单核巨噬细胞分泌卵泡抑素及IL-6，其与机体免疫反应过度所带来的损害密切相关，尤其对早产儿神经系统的发育及损伤修复具有重要影响；脑损伤患者血清ACTA水平在短时间内可迅速升高，且脑损伤程度愈重血清ACTA水平愈高，监测ACTA可用于评价脑损伤的严重程度及患者预后[16]。

新生儿发生HIE时，脑细胞发生变性、坏死，脑细胞膜、细胞质及细胞器内的分子包括神经元及神经内分泌细胞中的NSE被大量释放。NSE作为一种主要存在于神经元与神经内分泌细胞中的蛋白质，具有催化2-磷酸甘油酸转化为磷酸烯醇式丙酮酸的生物学作用。正常生理情况下血液中NSE含量极低，但由于HIE患儿发生神经元水肿及神经脱髓鞘改变，NSE被大量释放后造成其在脑脊液中水平显著上升；同时，脑损伤患儿血脑屏障的通透性增加，脑脊液中NSE经血脑屏障入血，导致血清NSE水平显著增加，故血清NSE水平增加可提示中枢神经系统损害。赵建莉等[17]研究结果显示，HIE新生儿在出生时血清NSE水平与病变严重程度呈正相关性，不同严重程度的HIE 新生儿血清NSE水平比较差异具有统计学意义，且随着临床治疗的进展，血清NSE水平呈降低趋势。

本研究结果显示，HIE组血清tau蛋白、ACTA、NSE水平均高于对照组，轻、中、重度患儿血清tau蛋白、ACTA、NSE水平依次升高；提示血清tau蛋白、ACTA及NSE水平可用于评估早产儿HIE的严重程度。NBNA评分可全面评价新生儿神经系统发育水平，其对早期发现新生儿脑功能异常尤其是HIE的敏感性及特异性均较高。MDI、PDI作为婴幼儿智能发育检查量表测评的主要项目，是判断HIE患儿、早产儿治疗疗效及神经系统预后的常用指标。本研究HIE组出生后7、14、28天NBNA评分均低于对照组，出生后3、6个月MDI、PDI均低于对照组；提示HIE早产儿神经系统发育不良，并可能存在神经后遗症或功能缺陷。HIE早产儿血清tau蛋白、ACTA、NSE水平与NBNA评分、MDI、PDI均呈负相关；表明血清tau蛋白、ACTA、NSE水平与HIE早产儿神经发育具有显著相关性，三者可作为预测HIE早产儿神经系统发育预后的预测指标，但仍需长期随访数据支持论证。

综上所述，HIE早产儿血清tau蛋白、ACTA及NSE水平升高，三者水平变化可用于评估HIE的严重程度及神经发育情况。

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邢台市科技计划项目(2015ZC069)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.44.016

R722.6

B

1002-266X(2017)44-0053-03

2017-06-09)