替比夫定联合复方牛胎肝提取物治疗慢性乙型肝炎患者疗效及安全性评价*

张宿荣，叶晓光，陈志伟

替比夫定联合复方牛胎肝提取物治疗慢性乙型肝炎患者疗效及安全性评价*

张宿荣，叶晓光，陈志伟

目的评价替比夫定联合复方牛胎肝提取物治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者的疗效及安全性。方法将87例CHB患者随机分为对照组44例和观察组43例。给予对照组口服替比夫定600 mg，1次/d，观察24 w；观察组在对照组治疗的基础上，给予口服复方牛胎肝提取物片80 mg，3次/d，观察24 w。比较两组患者治疗前后肝功能、肾功能、透明质酸（HA）、层粘蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原氨端肽（PⅢNP）和肌酸激酶（CK）变化情况，以及HBV DNA和HBeAg转阴率和不良反应发生率。结果在治疗24 w末，观察组血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）水平分别（25.4±8.5）U/L、（23.8±6.5）U/L，显著低于对照组的【（46.3±9.3）U/L、（49.0±7.3）U/L，P＜0.05】；观察组血清 HA、LN、Ⅳ-C、PⅢNP 水平分别为（128.4±83.2）μg/L、（88.4±64.3）μg/L、（64.4±49.0）μg/L、（112.3±73.8）μg/L，显著低于对照组的【（249.3±82.1）μg/L、（163.1±55.1）μg/L、（98.2±50.3）μg/L、（183.2±63.2）μg/L，P＜0.01】；两组血清HBV DNA和HBeAg转阴率和不良反应发生率无显著差异。结论替比夫定联合复方牛胎肝提取物片治疗CHB患者，可显著改善肝功能和肝纤维化指标，且安全性良好。

慢性乙型肝炎；替比夫定；复方牛胎肝提取物；治疗

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一种严重威胁人类健康的疾病。根据世界卫生组织报道[1]，全球约有20亿人曾感染过乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），占全球人口的 1/3，其中慢性 HBV感染者约2.4亿。我国作为HBV感染的高流行地区，在2006年有慢性HBV感染者约9300万人，其中CHB患者约2000万例[2]。2012年3月，欧洲肝病学会发布的《慢性乙型肝炎病毒感染管理临床应用指南》指出[3]：在未经治疗的CHB患者中，5年累计肝硬化发生率为8%～20%；代偿期肝硬化患者5年累计失代偿期肝硬化发生率约20%；失代偿期肝硬化患者5 a生存率为14%～35%，肝硬化患者中，每年肝细胞癌（HCC）发生率为2%～5%。肝纤维化是CHB患者从最初的肝脏轻微炎症发展成肝硬化的必经阶段，也是引起门静脉高压、肝衰竭、肝癌甚至死亡等一系列终末期肝病的诱因[4]。迄今为止，尚无特效治疗CHB患者的方法，临床对于CHB患者的治疗，需依据患者具体病情判断其是否需进行针对性的药物治疗，但以抗病毒治疗为主。研究表明[5]，通过有效的治疗，CHB患者肝纤维化及早期肝硬化是可以逆转的。因此，在有效抗病毒治疗的基础上，积极抗肝纤维化治疗，能最大程度地改善CHB患者的预后。复方牛胎肝提取物是已获国家药品与食品监督管理局批准上市使用的抗肝纤维化药物。既往大量研究表明，联合应用核苷（酸）类似物，如阿德福韦[6]、拉米夫定[7]、恩替卡韦[8]等和复方牛胎肝提取物治疗CHB患者疗效确切。本研究采用替比夫定联合复方牛胎肝提取物治疗慢性乙型肝炎患者，观察了其疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2014年9月～2016年7月广州医科大学附属第二医院感染病科门诊或住院诊治的CHB患者87例，男50例，女37例；年龄 18～56岁，平均年龄为（34.60±11.32）岁。诊断符合慢性乙型肝炎防治指南（2010版）的诊断标准，且HBeAg均为阳性。纳入患者1年内未接受过免疫调节剂或抗病毒药物治疗。排除标准：重叠其它嗜肝病毒或合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、肝衰竭、肝硬化、肝癌及其他恶性肿瘤患者、妊娠妇女，合并严重的心、肺、肾功能不全或伴有其他全身系统疾病患者。

1.2 治疗方法 将87例患者随机分为对照组44例和观察组43例。 给予对照组替比夫定（素比伏，北京诺华制药有限公司）600 mg口服，1次/d；观察组在对照组治疗的基础上，给予复方牛胎肝提取物片（安珐特，黑龙江江世药业有限公司）80 mg口服，3次/d。两组均观察24 w。

1.3 观察指标 使用全自动生化分析仪检测肝功能、肾功能、肌酸激酶等指标【罗氏诊断产品（上海）有限公司】；采用放射免疫分析法（RIA）检测透明质酸（HA）、层粘蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原氨端肽（PⅢNP，北京北方生物技术研究所有限公司）；采用实时荧光定量PCR法检测HBV DNA【罗氏诊断产品（上海）有限公司】；采用化学发光免疫测定法（CLIA）检测HBeAg（美国Abbott公司）。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0软件进行数据处理。对方差齐性的计量资料以±s表示，采用t检验，对方差不齐的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，采用Mann-Whitney U检验，计数资料以率表示，采用x2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能指标的比较 在治疗24 w末，观察组血清ALT和AST水平与对照组比，改善更显著（P＜0.05，表 1）。

表1 两组血清肝功能指标（±s）比较

表1 两组血清肝功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 ALT（U/L） AST（U/L）观察组 治疗前 43 182.0±98.1 177.4±96.7治疗后 25.4±8.5① 23.8±6.5①对照组 治疗前 44 174.4±88.3 182.5±73.9治疗后 46.3±9.3 49.0±7.3

2.2 两组治疗前后肝纤维化指标的比较 在治疗24 w末，观察组血清HA、LN、Ⅳ-C、PⅢNP水平显著低于对照组（P＜0.01，表 2）。

2.3 两组患者治疗前后肾功能和血清肌酸激酶（CK）水平的比较 在治疗24 w末，两组患者血清肌酐（Cr）、尿素（UREA）、CK 水平无明显变化（P＞0.05，表 3）。

表2 两组血清肝纤维化指标（μg/L，±s）比较

表2 两组血清肝纤维化指标（μg/L，±s）比较

与对照组比，①P＜0.01

例数 HA LN Ⅳ-C P ⅢNP观察组 治疗前 43 349.3±109.2 254.5±91.6 184.3±72.2 288.8±84.1治疗后 128.4±83.2① 88.4±64.3① 64.4±49.0① 112.3±73.8①对照组 治疗前 44 327.7±110.3 268.7±70.2 169.7±62.1 271.3±90.3治疗后 249.3±82.1 163.1±55.1 98.2±50.3 183.2±63.2

表3 两组血清肾功能指标和肌酸激酶水平（±s）比较

表3 两组血清肾功能指标和肌酸激酶水平（±s）比较

例数Cr（μmol/L）UREA（mmol/L）CK（U/L）观察组 治疗前 43 67.3±20.3 3.7±2.2 214.7±80.3治疗后 69.4±24.0 3.5±1.9 251.8±83.9对照组 治疗前 44 63.0±22.5 4.2±3.1 201.0±84.7治疗后 59.4±25.8 4.1±2.9 265.3±99.4

2.4 两组治疗前后血清HBV DNA和HBeAg转阴情况 在治疗24 w末，观察组血清HBV DNA阴转35例（81.4%），与对照组阴转37例（84.1%）比，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组血清HBeAg阴转10例（23.3%），与对照组阴转9例（20.5%）比，差异无统计学意义。

2.5 不良反应情况 在治疗过程中，观察组有3例（7%）出现一过性恶心、纳差，对照组有1例（2.3%）出现恶心，1例（2.3%）出现腹泻，但均能耐受。随着治疗时间的延长，两组患者不适症状消失，无特殊不适报告。

3 讨论

目前，很多学者认为肝纤维化的主要发病机制是在肝脏持续损伤过程中，肝星状细胞（Hepatic stellate cells，HSCs）被大量活化增殖，并转变为肌成纤维细胞（MFB），从而分泌大量胶原并合成细胞外基质（ECM），促使其生成与降解失衡，最终导致肝纤维化的发生[9]。持续的肝纤维化会导致肝小叶结构的破坏和假小叶的形成，继而发展为肝硬化，最终引发多种晚期并发症，如门静脉高压、肝性脑病、肝脏合成机能障碍和代谢功能受损等，甚至发生肝癌[10]。美国肝病研究学会（American Association for the Studv of Liver Diseases，AASLD）多次会议提出肝纤维化是未来肝病领域的巨大挑战，抗肝纤维化治疗是肝病治疗研究的焦点[11]。理想的抗肝纤维化治疗应具有以下特点：对HSCs具有高度的特异性；对肝实质细胞及其他非实质细胞无毒性；能有效逆转进展性肝纤维化，而不仅仅是阻止新的胶原的沉积。而针对CHB患者肝纤维化的治疗，大多数临床报道是在抗病毒病因治疗的基础上加用其他化学药物综合治疗[10-12]或者中药传统治疗[13-17]的联合用药方案。

复方牛胎肝提取物（安珐特）其主要成分为牛胎肝提取物，含有多种肝源性肽类细胞因子，如胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子、维生素B12、肌醇等。复方牛胎肝提取物通过IGF1、FGF等细胞因子及肌醇的作用，诱导干细胞及线粒体膜的聚糖蛋白受体，提高ATP合成酶的活性，抑制肝损伤及肝纤维化进展，临床上已被批准用于脂肪肝、慢性肝炎、肝纤维化等疾病的辅助治疗。动物实验显示[18]，复方牛胎肝提取物可以调控肝纤维化细胞因子网络，重建肝脏局部免疫系统，以抑制血小板转换生长因子等促纤维化因子的过度表达，进而抑制肝星状细胞的增殖和活化，从而降低细胞外基质的合成和分泌，逆转肝脏纤维化。同时，大量的临床研究证实[19-21]，复方牛胎肝提取物具有改善肝功能、抗肝纤维化作用。本研究显示，两组治疗后肝功能指标（ALT、AST）和肝纤维化指标（HA、LN、Ⅳ-C、PⅢNP）均有明显改善，与对照组相比，观察组肝功能指标（P＜0.05）和肝纤维化指标（P＜0.01）变化有统计学意义，进一步证实了复方牛胎肝提取物治疗肝炎肝纤维化的作用。

慢性乙型肝炎防治指南[22]（2015版）指出慢性乙型肝炎治疗的目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、原发性肝癌及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。针对CHB患者的治疗，抑制HBV复制是前提，抗病毒治疗是重中之重。现有的抗病毒治疗药物有核苷（酸）类似物及干扰素，均能有效地抑制HBV复制，有效的抗病毒治疗，可明显改善患者肝组织学改变，并可减少肝硬化、肝癌的发生[23，24]。本组单用替比夫定抗病毒治疗患者血清肝纤维化指标也得到了明显的改善，与既往研究结果一致。但观察组与对照组比，肝纤维化指标改善更明显，结果表明替比夫定联合复方牛胎肝提取物更有利于CHB患者肝纤维化的改善。同时，本研究无论是单用替比夫定，还是替比夫定联用复方牛胎肝提取物治疗患者肾功能、肌酸激酶水平均未见异常升高，表现出良好的耐受性，未出现明显的不良反应。

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（收稿：2017-05-20）

（本文编辑：陈从新）

Clinical efficacy and safety of combination therapy of telbivudine and compound embryonic bovine liver extract in patients with chronic hepatitis B

Zhang Surong，Ye Xiaoguang，Chen Zhiwei. Department of Infectious Diseases，Second Affiliated Hospital，Guangzhou Medical University，Guangzhou 510260，Guangdong Province，China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of combined therapy oftelbivudine and compound embryonic bovine liver extract in patients with chronic hepatitis B （CHB）.MethodsEighty-seven patients with chronic hepatitis B were randomly divided into combination treatment group （n=43） and control group（n=44）. Patients in combination treatment group were treated with compound embryonic bovine liver extract plus telbivudine，and those in control group were treated with telbivudine alone.The data of liver function index，renal function index，serum hyaluronic acid（HA），laminin（LN），type IV collagen（IV-C），type III procollagen，N-terminal peptide （P IIINP），creatine kinase （CK），HBV DNA undetectable rates，HBeAg loss rates and adverse reaction rates were compared between the two groups.ResultsAt the end of 24 weeks of treatment，serum alanine transaminase（ALT），aspartate aminotransferase （AST） levels in combination treatment group were（25.4±8.5）U/L，（23.8±6.5）U/L，respectively，significantly lower than those in control group [（46.3±9.3）U/L，（49.0±7.3）U/L，P<0.05]；serum HA，LN，Ⅳ-C，PⅢNP levels in combination treatment group were（128.4±83.2）μg/L，（88.4±64.3） μg/L，（64.4 ±49.0） μg/L，（112.3 ±73.8） μg/L，respectively，significantly lower than those in control group[（249.3 ±82.1） μg/L，（163.1 ±55.1） μg/L，（98.2 ±50.3） μg/L，（183.2 ±63.2） μg/L，P<0.01]；serum HBV DNA undetectable，HBeAg loss and adverse reaction rates in the two groups were not significantly different（P>0.05）.Conclusions Telbivudine combined with compound embryonic bovine liver extract can significantly improve the liver function and liver fibrosis in patients with CHB，and have a good safety profile.

Chronic hepatitis B；Telbivudine；Compound embryonic bovine liver extract；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.012

广州医科大学青年科研基金资助项目（编号：2015A04）

510260广州市 广州医科大学附属第二医院感染病科

张宿荣，女，33岁，硕士研究生，主治医师。主要从事病毒性肝炎诊断与治疗研究。E-mail：zsrwnyxy@163.com

叶晓光，E-mail:yexiaoguang@126.com