原发性肝癌患者TACE术后血清HIF－1α和VEGF水平变化

刘 亮，刘劲松，贺 娟

原发性肝癌患者TACE术后血清HIF－1α和VEGF水平变化

刘 亮，刘劲松，贺 娟

目的调查原发性肝癌（PLC）患者在经肝动脉化疗栓塞术（TACE）后血清乏氧诱导因子-1α（HIF-1α）和血管内皮生长因子（VEGF）水平变化及其与疗效的关系。方法2014年1月～2015年12月我院接受治疗的原发性肝肝癌（PLC）患者58例，在TACE术前后，采用ELISA法检测血清HIF－1α和VEGF水平。使用CT行腹部检查，采用实体瘤疗效考核标准考核疗效。结果在TACE术后3 m，在58例PLC患者中，获得完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展者分别为10例（17.2%）、15例（25.9%）、20例（34.5%）和13例（22.4%）；10例完全缓解患者术后1 m血清dHIF-1α（147.52±28.69 μg/L）和VEGF水平（257.69±47.86 μg/L）显著低于 48 例未获得完全缓解患者【分别为（330.12±39.52 μg/L）和（402.74±96.25 μg/L），P＜0.05】；术后3 m完全缓解患者血清HIF-lα和VEGF水平分别为（109.89±11.54 μg/L和177.47±79.46 μg/L），显著低于未获得完全缓解患者【分别为（276.34±54.83 μg/L和380.70±134.85 μg/L），P＜0.05】；在TACE术前后PLC患者血清AFP水平也呈类似变化。结论血清HIF-1α和VEGF水平与肿瘤血管的形成有关，在TACE术后获得完全缓解的PLC患者血清水平降低，可能成为考核疗效的重要指标。

原发性肝癌；肝动脉化疗栓塞术；乏氧诱导因子-1α；血管内皮生长因子

原发性肝癌（PLC）作为常见的恶性肿瘤之一其致死率较高[1]。原发性肝癌中以肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最为常见，约占85%[2]。PLC发病初期并无明显的症状，确诊患者主要通过外科手术或者介入治疗。PLC组织主要通过肝动脉供血滋养，经导管化疗栓塞术（transcatheter chemoemboliz-ation，TACE）是近年来广泛应用于临床的一种治疗方法，并取得了良好的效果[3，4]。TACE主要是经肝动脉注入栓塞剂，导致肿瘤细胞坏死，达到抑制肿瘤生长的效果[5]。相关研究发现，TACE术后患者复发率较高，原因在于乏氧诱导因子-1α（HIF-1α）能够调控肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）表达，形成新的肿瘤血管[6]。本研究分析了PLC患者接受TACE治疗后血清HIF－1α和VEGF水平的变化，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年1月～2015年12月我院诊治的PLC患者58例，男性35例，女性23例；年龄35～76岁，平均年龄为57.28±2.54岁。所有患者均符合2011年发布的原发性肝癌规范化诊治指南的标准，所有患者均未接受过化疗、放疗、免疫治疗。肿瘤平均直径为（5.37±3.13）cm（范围为2.1～10.3 cm）。Child-Pugh A级44例，B级14例。本研究已经我院医学伦理委员会审核批准，所有患者以及家属签署知情同意书。

1.2 TACE治疗方法 在数字减影血管造影下，行股动脉穿刺插管，观察肝内肿瘤供血血管。将微导管插入供血动脉，注入超液化碘化油与化疗药物的混合乳剂及栓塞微球，进行血管堵塞。对于肿瘤直径≤4 cm者，注入4 ml，肿瘤直径每增大1 cm，增加注射1 ml，见肝动脉3级分支血流缓慢时，停止注射。每4～6 w进行1次，连续2～3次。

1.3 检查与检测 使用GE公司生产的LightSPeedQX/I多排螺旋 CT机、GE公司生产的 SignaInifinityTwinSPeed 1.5T MRI扫描仪行腹部检查；采用ELISA法检测血清HIF－1α和VEGF（试剂盒来自上海科华生物技术公司）；采用电化学发光法测定血清AFP含量（试剂盒购自上海罗氏诊断产品有限公司）

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效情况 在TACE术后3 m，按照实体瘤疗效考核标准，58例PLC患者获得完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展者分别为10例（17.2%）、15例（25.9%）、20例（34.5%）和13例（22.4%）。

2.2 PLC患者血清HIF-lα和VEGF水平变化 结果显示CR者术前血清HIF-lα和VEGF水平与PR+SD+PD者相比差异无统计学意义（P＜0.05），术后7d和术后1个月血清HIF-lα和VEGF水平低于PR+SD+PD者，差异具有统计学意义（P＜0.05）。如表 2所示。

表1 PLC患者血清HIF-lα和VEGF水平（μg/L，±s）变化

表1 PLC患者血清HIF-lα和VEGF水平（μg/L，±s）变化

与非完全缓解组比，①P＜0.01

例数 HIF-1α VEGF AFP完全缓解治疗前 10 175.67±70.23 286.57±130.49 413.23±120.32术后1 m 147.52±28.69① 257.69±47.86① 116.7±42.66①3 m 109.89±11.54① 177.47±79.46① 15.33±2.43①非完全缓解治疗前 48 170.29±69.83 278.94±89.38 452.76±153.85术后1 m 330.12±39.52 402.74±96.25 312.68±67.28 3 m 276.34±54.83 380.70±134.85 309.15±102.26

3 讨论

HIF-1α作为一种氧依赖转录激活因子与肿瘤细胞的转移有关，HIF-1α能够在缺氧的条件下与低氧反应因子发生反应，诱导VEGF生成，刺激血管内皮细胞增生，促进新的肿瘤血管的形成，增加细胞通透性，从而导致肿瘤转移[7]。因此，HIF-1α能够维持肿瘤细胞的新陈代谢，在肿瘤的形成和生长方面发挥着巨大的作用[8，9]。经肝动脉化疗栓塞治疗即通过注入化疗药物和栓塞剂，堵塞滋养肿瘤的动脉血管，导致肿瘤因缺氧逐渐坏死，达到治疗肿瘤的目的[10，11]。但由于栓塞不彻底或肿瘤血管复杂多样的交通支等因素的影响，在实行TACE手术后肿瘤局部呈现出微缺氧环境，从而会诱导HIF-1α蛋白表达，引起VEGF水平升高，促进新的肿瘤血管的形成[12]。虽然缺氧能够导致肿瘤细胞的坏死和凋亡，但由于HIF-1α具有能够在缺氧环境下表达增多的特性，极易形成新的肿瘤血管，因此更具有促进肿瘤细胞增殖，造成复发。本研究结果显示术后1 m和术后3 m完全缓解患者血清HIF-lα和VEGF水平显著低于未获得完全缓解者，差异具有统计学意义（P＜0.05），表明完全栓塞以及缺少侧支循环的栓塞能够有效地堵塞肿瘤的滋养血管，导致缺氧微环境消失，达到使肿瘤细胞死亡的目的。因此，HIF-lα能够作为PLC患者实行TACE手术后重要的观察指标，对治疗效果的评价具有重要的意义。

VEGF在促进血管生长以及血管内皮细胞的增殖等方面有着重要的作用。研究表明VEGF能够促进肿瘤血管的形成，并与肿瘤细胞的转移密切相关[13]。HIF-1α是促进VEGF mRNA稳定的关键因子，能够激活VEGF转录。本研究显示实行TACE手术后3个月后完全缓解患者血清HIF-lα和VEGF水平显著降低，其原因可能在于手术后肿瘤局部形成缺氧微环境被阻断，导致血清HIF-1α和VEGF含量下降[14]。本研究结果显示血清HIF-1α和VEGF水平在反映肿瘤组织坏死及局部微血管生成等方面有着重要的提示作用，对TACE手术的治疗效果能够做出较为合理的评价。

本研究未对肿瘤组织HIF-1α和VEGF进行相关检测，需要在以后研究中改进。TACE术后肿瘤血管的生成与多种炎症因子的参与有关，本研究选择的细胞因子还较少。本组观察时间尚短，我们将继续随访患者的疗效和生存情况。

[1]刘长兵，吴继锋.胃癌中TGF-β1、HIF-1α、VEGF的表达及临床意义. 临床与实验病理学杂志，2013，29（7）:733-736.

[2]冯超，赵剑波，陈勇，等.原发性肝癌切除术后预防性经肝动脉介入治疗：肝动脉化疗栓塞术和化疗灌注术比较.介入放射学杂志，2014，23（8）:679-682.

[3]范阳华，叶敏华，吴雷，等.人脑胶质瘤中 RSUME的 SUMO化与HIF-1α/VEGF通路的相关性.西安交通大学学报（医学版），2015，26（4）:472-478.

[4]贾中芝，黄渊全，冯耀良，等.原发性肝癌TACE前后血清HIF-1α、VEGF与CT灌注成像的相关性分析.中华医学杂志，2013，93（19）:1472-1475.

[5]Kim BK，Kim BR，Lee HJ，et al.Tumor-suppressive effect of a telomerase-derived peptide by inhibiting hypoxia-induced HIF-1α-VEGF signaling axis.Biomaterials，2014，35（9）:2924-2933.

[6]杜日昌，李宇芳，邱卫东，等.甲状腺乳头状癌中HIF-1α、VEGF、COX-2及VEGF-C表达与侵袭转移的关系.临床与实验病理学杂志，2013，29（9）:991-995.

[7]周俭珊，叶红.HIF-1α、VEGF及HIF-1α/VEGF轴在子宫内膜癌中的表达研究进展. 海南医学，2015，32（16）:2413-2416.

[8]罗勇，林少华，黄权，等.脑膜瘤内的血管分布和血管生成与HIF-1α、VEGF 的关系.中华神经医学杂志，2013，12（1）:68-71.

[9]Liu D，Cao G，Cen Y，et al.The radiosensitizing effect of CPG ODN107 on human glioma cells is tightly related to its antiangiogenic activity via suppression of HIF-1α/VEGF pathway.Int Immune Pharmacol，2013，17（2）:237-244.

[10]郭勇英，位庚，李红蓉，等.通心络联合外周血间充质干细胞移植对糖尿病足大鼠血管新生磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路的影响研究.中国全科医学，2016，19（13）:1602-1606.

[11]张成佳，何仕诚，滕皋军，等.TACE治疗原发性肝癌对肝功能影响的相关因素分析.东南大学学报（医学版），2013，32（1）:18-22.

[12]李娜.结肠癌患者HIF-1αVEGF和MMP-9表达及临床意义.河北医学，2014，18（1）:7-9.

[13]冯阳阳，白雪红，海平，等.食管鳞癌组织中HIF-1α、VEGF和EGFR的表达与放射治疗疗效的关系.实用医学杂志，2016，32（15）:2458-2461.

[14]陈东风，孙文静.原发性肝癌血管性介入治疗现状.实用肝脏病杂志，2015,18（3）：225-224.

（收稿：2017-03-20）

（本文编辑：陈宗炳）

Changes of serum hypoxia inducible factor-1α and vascular endothelial growth factor levels in patients with primary liver cancer before and after TACE

Liu Liang，Liu Jinsong，He Juan.Department of Oncology，First People's Hospital，Xiantao 433000，Hubei Province

Hepatoma；Transcatheter chemoembolization；Hypoxia inducible factor-1α；Vascular endothelial growth factor

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.042

433000 湖北省仙桃市第一人民医院肿瘤科（刘亮，刘劲松）；口腔科（贺娟）

刘亮，男，36岁，大学本科，主治医师。E-mail:nuanns@qq.com