利巴韦林治疗发热伴血小板减少综合征的疗效观察

邓宝成，王进勇，毛雪兰，李 红，张树君

利巴韦林治疗发热伴血小板减少综合征的疗效观察

邓宝成1*，王进勇1，毛雪兰1，李 红1，张树君2

目的研究利巴韦林在发热伴血小板减少综合征(SFTS)患者治疗中的作用。方法回顾性分析2011年1月至2015年12月我院实验室确诊的104例SFTS患者，分为利巴韦林组(79例)和未应用利巴韦林组(25例)。比较两组的临床症状、实验室检测指标及预后。结果两组基线数据相似；利巴韦林组患者的外周血最低白细胞计数(P=0.003)和淋巴细胞计数(P<0.001)高于对照组,但血红蛋白水平较未应用利巴韦林组降低(P=0.020)；两组预后指标，包括住院天数，发热时间和死亡率等差异无统计学意义(P>0.05)。结论应用利巴韦林并不能改善SFTS患者的预后，相反可能会增加溶血等利巴韦林相关不良反应；利巴韦林组患者较高的最低白细胞和淋巴细胞计数对患者预后的影响还需要进一步研究。SFTS患者不推荐常规应用利巴韦林。

发热伴血小板减少综合征;利巴韦林;预后

0 引言

发热伴血小板减少综合征(SFTS)是由发热伴血小板减少综合征病毒(SFTSV)感染引起的以发热伴白细胞、血小板减少和多脏器功能损害为主要临床表现的一种新发自然疫源性疾病。SFTS起病急，患者没有特异性临床症状，大多数患者很快出现肝肾等器官功能受损，少数病例病情危重，出现意识障碍、继发感染、再生障碍性贫血、皮肤瘀斑和消化道出血等，可因急性呼吸窘迫综合征、心功能衰竭和弥漫性血管内凝血等多脏器功能衰竭死亡，病死率平均为7.3%[1]。目前针对SFTSV尚无特效抗病毒药物，对症支持治疗是非常重要的一部分。体外研究证实，利巴韦林对SFTSV复制有一定的抑制作用，但目前临床上利巴韦林在SFTS患者中的疗效仍无定论。SFTS在东北主要分布于辽宁东部地区。本研究回顾性分析了辽宁东部地区经实验室确诊的SFTS患者，比较了应用利巴韦林和未应用利巴韦林患者的临床数据及预后，进一步明确利巴韦林在治疗SFTS中的作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2011年1月至2015年12月我院实验室确诊的SFTS住院患者。

1.2 确诊标准

1.2.1 疑似病例 符合下列情况：①急性起病，T≥38 ℃;②流行病学资料:有蜱虫接触史，与SFTS患者有密切接触史，林地或丘陵地区农民;③实验室检测：血小板减少或者白细胞减少。

1.2.2 确诊病例 符合疑似病例定义，并同时具有以下至少1种实验室检测结果：①SFTSV核酸检测阳性(RT-PCR)；②急性期SFTSV的特异性IgM抗体阳性；③双份血清SFTSV的特异性IgG抗体水平由阴性转阳性，或者呈4倍及4倍以上升高。

1.3 治疗 若无禁忌证，2014年12月之前疑似SFTSV感染患者常规接受利巴韦林治疗，10～15 mg/kg，分2次静滴；2015年1月之后的患者未应用利巴韦林；存在蜱虫接触风险的患者同时多西环素100 mg，每日2次口服；合并DIC的患者根据出血状态给予输注新鲜冰冻血浆。血小板低于30 000/mm3的多发性出血的患者输注机采血小板；存在继发性细菌感染时给予静脉抗生素输注；急性肺损伤或者急性呼吸窘迫综合征患者给予3～7 d甲强龙；当血清白蛋白水平低于25 g/L时给予静脉输注人血白蛋白；部分重症患者给予静脉输注人血丙种球蛋白；粒细胞缺乏症的患者给予粒细胞集落刺激因子治疗。

1.4 资料采集和数据分析 回顾性采集实验室确诊SFTS病例相关信息，包括一般情况，就诊、治疗及预后情况等。对出院病例随访3个月，将调查信息统一录入电脑，用EXCEL建立病例的个案信息库，用SPSS 18.0统计软件进行分析。计量资料比较采用t检验和秩和检验，计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

实验室确诊SFTS患者104例，其中死亡6例，死亡率为5.8%；利巴韦林组79例，未应用利巴韦林组25例。发热、乏力、消化道症状和肌痛是常见的症状，咽部充血是最常见体征(表1)。两组基线资料(表2)，包括性别、年龄、职业、基础疾病及入院前时间等情况相似(P>0.05)。两组临床症状及入院时实验室检测结果均无明显差异(P>0.05)。利巴韦林组和未应用利巴韦林组患者相比，预后(表2)包括发热时间和住院天数及死亡率在两组患者间没有差异(P>0.05)。实验室检测(表3)结果显示，利巴韦林组患者最低白细胞(P=0.003)和淋巴细胞计数(P<0.001)均高于未应用利巴韦林组。但血红蛋白水平低于未应用利巴韦林组(P=0.020)，两组TBIL、IDBIL比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 104例SFTS患者主要临床表现

表3 两者实验室检测结果比较

注：*血清纠正总钙(mg/dL)=总钙 (mg/dL)+0.8×[4-白蛋白(g/dL)]

3 讨论

利巴韦林又称病毒唑，是一种抗病毒药，属合成核苷类药，能抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，对多种DNA和RNA病毒有抑制作用。美国食品药品管理局只批准其用于人类呼吸道合胞病毒、某些出血热病毒的治疗，以及联合长效干扰素治疗丙肝。利巴韦林长期或大剂量口服或静脉使用可导致可逆性的溶血、骨髓抑制、心脏损害和呼吸困难等不良反应。

SFTSV是属于布尼亚病毒科白蛉病毒属的一种新型布尼亚病毒，目前临床尚无特效治疗办法，主要是早期诊断、早期识别重症患者及积极对症与支持治疗，以此改善预后。SFTSV与克里米亚-刚果出血热病毒和肾病综合征出血热病毒都属于布尼亚病毒科。利巴韦林对克里米亚-刚果出血热和肾病综合征出血热都具有明确的抗病毒作用，在临床上能够改善患者的预后[2-3]。体外实验表明，利巴韦林对SFTSV复制具有一定的抑制能力，且能降低SFTSV的细胞病变效应[4]。另外一项体外研究表明，利巴韦林对已经发生感染的SFTSV无抑制作用，但有可能作为暴露后预防的药物[5]。目前，临床研究显示，SFTS患者应用利巴韦林后，不仅各项异常化验指标及预后没有得到恢复，甚至部分患者发生溶血，胆红素增高[6-7]。

在本项回顾性研究中，利巴韦林对于SFTS的预后，包括死亡率、住院天数及发热时间等均未见改善，且利巴韦林组血红蛋白水平低于未应用利巴韦林组患者，提示存在溶血不良反应的发生。但利巴韦林组患者在应用利巴韦林后，白细胞和淋巴细胞计数的最低值均高于未应用利巴韦林组患者。SFTSV感染实验室检查，以白细胞和血小板减少为特征。目前，SFTS患者临床预后相关因素研究结果表明，单因素研究显示，重症或者死亡患者的白细胞和淋巴细胞计数可能更低，但多因素分析尚未发现白细胞和淋巴细胞降低程度对预后有不良影响。

本研究表明，应用利巴韦林并不能改善SFTS患者的预后，相反可能会增加溶血等利巴韦林相关不良反应；利巴韦林组患者较高的最低白细胞和淋巴细胞计数对预后的影响还需要进一步研究。在SFTS患者中并不推荐常规应用利巴韦林。

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Efficacyofribavirininthetreatmentofseverefeverwiththrombocytopeniasyndrome

DENG Bao-cheng1*,WANG Jin-yong1,MAO Xue-lan1,LI Hong1,ZHANG Shu-jun2

(1.Department of Infectious Disease,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China;2.Department of Infectious Disease,Kuandian Central Hospital,Dandong 118200,China)

ObjectiveTo investigate the efficacy of ribavirin in treatment of patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS).MethodsTotally 104 cases were included from January 2011 to December 2015.Patients either

ribavirin plus supportive treatment (n=79) or only supportive treatment (n=25).The clinical symptoms,laboratory tests and outcome were compared between the two groups.ResultsThe demographic features were similar between the two groups;the lowest white blood cell and lymphocyte counts in the peripheral blood in ribavirin group were higher than those of non-ribavirin group (P=0.003,P<0.001,respectively),but the hemoglobin level was lower (P=0.020).There was no statistical difference in hospitalization time，days of fever and mortality between the two groups(P>0.05).ConclusionPrognosis could not be improved by ribavirin in SFTS patients,and ribavirin may lead to hemolysis and other adverse reactions.The effect on prognosis of the higher lowest white blood cell and lymphocyte counts in the peripheral blood in ribavirin group requires further study to be evaluated.Ribavirin is not recommended in SFTS patients.

Sever fever with thrombocytopenia syndrome;Ribavirin;Prognosis

2017-04-02

1.中国医科大学附属第一医院传染科，沈阳 110001；

2.辽宁省丹东市宽甸县中心医感染科，辽宁 丹东 118200

辽宁省自然科学基金(2014021063)

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10.14053/j.cnki.ppcr.201711018