多奈哌齐联合美金刚对阿尔茨海默病患者认知功能与行为能力的作用及安全性

宋 杨 孙雅萍

(沈阳市第四人民医院干诊科，辽宁 沈阳 110031)

多奈哌齐联合美金刚对阿尔茨海默病患者认知功能与行为能力的作用及安全性

宋 杨 孙雅萍

(沈阳市第四人民医院干诊科，辽宁 沈阳 110031)

目的探讨多奈哌齐联合美金刚对阿尔茨海默病患者认知功能与行为能力的作用及安全性。方法阿尔茨海默病患者110例按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组55例，对照组给予多奈哌齐，观察组在对照组的基础上给予美金刚，治疗6个月。比较治疗前后两组世界卫生组织-加利福尼亚洛杉矶大学听觉词语学习测验(WHO-UCLA)、简易精神状态评价量表(MMSE)、阿尔茨海默病评价量表-认知表(ADAS-cog)、日常生活能力量表(ADL)、神经精神科问卷(NPI)评分，以评价患者的认知功能和行为能力，并记录两组不良反应发生情况。结果治疗前依据WHO-UCLA评分，两组即刻记忆、短时记忆和长时记忆评分接近，差异无统计学意义(Pgt;0.05)。治疗后，两组即刻记忆、短时记忆和长时记忆评分均明显提高，但观察组改善程度明显优于对照组(Plt;0.05)；治疗前两组MMSE、ADAS-cog、ADL、NPI评分差异无统计学意义(Pgt;0.05)。治疗后，两组MMSE显著升高，ADAS-cog、ADL、NPI评分均明显降低，但观察组各项评分的改善程度明显优于对照组(Plt;0.05)；观察组出现1例轻度腹泻，对照组出现1例食欲不振，无其他严重不良反应，对两组血尿常规、肝肾功能检测亦无明显异常。结论美金刚与多奈哌齐联合应用对阿尔茨海默病患者的治疗起协同作用，治疗效果好，能有效改善患者的认知功能和行为能力，且安全性好。

多奈哌齐；美金刚；阿尔茨海默病；认知功能；行为能力

阿尔茨海默病以记忆力进行性减退、认知功能障碍、日常行为能力消失、情绪波动甚至人格改变为特征，病因复杂，发病率逐年增加。有报道指出〔1〕，美金刚在多个大规模临床试验中治疗不同严重度阿尔茨海默病患者取得良好疗效，被认为是一种有潜力的阿尔茨海默病临床一线用药，具有安全和相对经济的优点。本研究旨在探讨多奈哌齐联合美金刚对阿尔茨海默病患者认知功能与行为能力的作用及安全性。

1 资料与方法

1.1对象 选择2015年1月至2016年7月在沈阳市第四人民医院就诊的阿尔茨海默病患者110例。其中男64例，女46例，年龄60～82〔平均(70.4±6.8)〕岁，病程1～15年，平均(5.0±1.8)年，受教育年限3～15年，平均(7.2±3.1)年。入选标准：符合美国精神学会《精神疾病诊断与统计手册》中关于阿尔茨海默病的标准。排除标准：存在路易体痴呆、额颞叶痴呆及脑肿瘤、癫痫、脑炎等中枢神经系统疾病和甲状腺功能异常或滥用药物等阿尔茨海默病以外其他可能导致痴呆的疾病；患有脑血栓、脑出血等严重心血管疾病或严重肺、肝、肾和内分泌等疾病者。将所有患者按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组55例，观察组男32例，女23例，年龄60～82〔平均(70.1±7.0)〕岁，病程1～15年，平均(5.2±1.7)年，受教育年限3～15年，平均(7.0±3.2)年；对照组男32例，女23例，年龄60～82〔平均(70.7±6.6)〕岁，病程1～15年，平均(4.8±1.9)年，受教育年限3～15年，平均(7.4±3.3)年。两组性别、年龄、病程、受教育年限比较无显著差异(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 对照组给予多奈哌齐(厂商：卫材(中国)药业有限公司，批准文号：国药准字H20050978)5 mg，1次/d，第1个月睡前口服，1个月后剂量增加至10 mg，1次/d，若患者出现严重失眠可改为早晨服用。观察组给予在对照组的基础上美金刚(厂商：德国 H.Lundbeck A/S，注册证号：H20120548)5 mg(半片)，1次/d，第1周，晨服；2～3 w，每次5 mg，2次/d；第4周剂量可酌情加之10 mg，2次/d。治疗时间6个月，治疗期间患者均不使用其他抗精神病药物。

1.3观察指标〔2〕以世界卫生组织-加利福尼亚洛杉矶大学听觉词语学习测验(WHO-UCLA)评价患者近记忆力和学习新事物的能力；治疗前后以简易精神状态评价量表(MMSE)评价患者的认知功能，分数越高患者的认知功能越好。以阿尔茨海默病评价量表-认知表(ADAS-cog)评价患者的认知功能障碍严重程度，分数越低说明患者认知障碍越轻；以日常生活能力量表(ADL)评价患者的日常生活能力，分数越低说明生活能力越好；神经精神科问卷(NPI)评价精神行为症状，分数越高说明患者行为异常的程度越重。比较两组不良反应发生情况。

1.4统计学方法 应用SPSS19.0软件进行t检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后WHO-UCLA评分比较 治疗前依据WHO-UCLA评分，两组即刻记忆、短时记忆和长时记忆评分差异无统计学意义(Pgt;0.05)。治疗后，两组均明显提高，且观察组改善程度明显优于对照组(Plt;0.05)。见表1。

2.2两组治疗前后MMSE、ADAS-cog、ADL、NPI评分比较 治疗前两组MMSE、ADAS-cog、ADL、NPI评分差异无统计学意义(Pgt;0.05)。治疗后，两组MMSE显著升高，ADAS-cog、ADL、NPI评分均明显降低，且观察组各项评分改善程度明显优于对照组(Plt;0.05)。见表2。

表1 两组治疗前后WHO-UCLA评分比较分,n=55)

与治疗前比较：1)Plt;0.05；下表同

表2 两组治疗前后MMSE、ADAS-cog、ADL、NPI评分比较分,n=55)

2.3不良反应发生情况 观察组出现1例轻度腹泻，对照组出现1例食欲不振，无其他严重不良反应，对两组血尿常规、肝肾功能检测亦无明显异常。

3 讨 论

阿尔茨海默病的发病机制中，存在中枢神经系统胆碱能功能障碍和兴奋性氨基酸毒性作用等多种假说。有研究表明，人体大脑中胆碱能神经元的渐近性功能紊乱和乙酰胆碱水平下降与阿尔茨海默病患者的认知功能障碍有关〔3～5〕。胆碱能系统是维持人正常短期记忆和注意力所必需的元素，乙酰胆碱浓度下降，可造成人的认知功能障碍〔6〕，表现在记忆力、注意力、空间、人格、情感等方面，严重影响患者的人生活能力和社会生活质量。

研究表明〔7〕，兴奋性神经毒性主要由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受体所介导，NMDA受体广泛参与突触传递、记忆形成等大脑功能。人体中70%突触间兴奋的传递都是以谷氨酸为递质〔8〕，NMDA受体的过度激活，使谷氨酸兴奋毒性增加，谷氨酸毒性导致淀粉样蛋白诱导的神经细胞死亡。兴奋性递质系统功能障碍，这些可能在阿尔茨海默病的发病机制中发挥重要作用〔9〕。治疗中主张对谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋进行阻断，以阻止细胞凋亡，改善记忆。

美金刚是一种特异的具有中度亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂，在美国等多个国家批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病，它通过不同谷氨酸受体亚型或其相关离子通道的不同结合能力，减少谷氨酸兴奋毒性作用，从而降低NMDA受体过度激活产生的突出“噪音”，对损伤的海马神经元具有保护作用，抑制淀粉样蛋白-β的生成及其毒性作用，增加对神经细胞的保护，避免由炎症等原因引起的神经元丧失，减少细胞凋亡，达到治疗阿尔茨海默病的目的〔10〕。

多奈哌齐为非竞争性胆碱酯酶抑制剂，能抑制乙酰胆碱酯酶降解中枢神经元内突触后膜的乙酰胆碱，改善阿尔茨海默病患者的大脑胆碱能功能，这可能与乙酰胆碱增多改善记忆脑区的神经传导活性等生理功能，并纠正因胆碱能缺乏导致的学习功能障碍有关〔11〕。研究表明〔12〕，在改善阿尔茨海默病患者的记忆、定向、注意力、计算、思维等多方面认知功能具有重要作用，效果较好，并且安全性较好，对心脏、肝脏、肾脏等其他器官也几乎没有损伤。

本研究结果提示，美金刚与多奈哌齐在机体内无相互作用，都经过肾脏排泄不存在相互竞争，在对阿尔茨海默病患者的治疗中起到协同作用，治疗效果好，能有效改善患者的认知功能和行为能力，且安全性好。

1王心梅.多奈哌齐联合美金刚治疗老年性痴呆患者认知功能和行为能力的改善作用〔J〕.当代医学，2014；20(4)：60-1.

2贾建平，陆 璐，张逸驰，等.美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会诊断指南写作组：阿尔茨海默病痴呆诊断标准的推荐〔J〕.中华神经科杂志，2012；45(5)：352-5.

3谭 红.美金刚与多奈哌齐联合应用治疗高龄阿尔茨海默病52例临床疗效分析〔J〕.中国现代药物应用，2016；10(5)：105-6.

4莫克强.盐酸美金刚治疗老年帕金森痴呆(PDD)临床疗效及对认知功能的影响〔J〕.中国现代医生，2014；52(36)：39-41.

5孙红生，任邵新，丛向阳.盐酸多奈哌齐联合盐酸美金刚对改善阿尔茨海默病认知功能和精神行为的作用〔J〕.中国基层医药，2015；22(10)：1534-9.

6宁耀超，孙 辉.认知功能训练联合盐酸多奈哌齐治疗脑卒中认知功能障碍的疗效观察〔J〕.中国基层医药，2013；20(4)：526-8.

7钟晓波.盐酸美金刚对阿尔茨海默病患者认知功能及行为异常的效果分析〔J〕.湖南中医药大学学报，2016；36(A2)：1344-5.

8俞厚明，俞一超，张小平.小剂量多奈哌齐与美金刚合用治疗阿尔茨海默病的有效性及安全性〔J〕.中国老年学杂志，2015；35(17)：4848-50.

9张 申.联用盐酸多奈哌齐和盐酸美金刚治疗阿尔茨海默病的效果评价〔J〕.当代医药论丛，2016；14(12)：178-9.

10彭 乐，陈发秀.美金刚联合多奈哌齐治疗中重度阿尔茨海默病的临床研究〔J〕.中国老年保健医学，2015；13(2)：75-7.

11李 睛，秦琴保，于小琪.多奈哌齐联合美金刚治疗40例阿尔茨海默病高龄患者的临床效果观察〔J〕.现代医院，2016；16(6)：812-4.

12Schmidt R，Hofer E，Bouwman FH，etal.EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease〔J〕.Europ J Neurol，2015；22(6)：889-98.

〔2017-02-17修回〕

(编辑 袁左鸣/滕欣航)

R749

A

1005-9202(2017)21-5412-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.087

宋 杨(1981-),女，主治医师，主要从事神经病学研究。