胶质瘤临床诊疗研究进展

赵建辉 胡世颉 李兵 费舟

(第四军医大学西京医院神经外科，陕西 西安 710032)

·综述·

胶质瘤临床诊疗研究进展

赵建辉 胡世颉 李兵*费舟*

(第四军医大学西京医院神经外科，陕西 西安 710032)

胶质瘤; 诊断; 治疗; 进展

胶质瘤又叫胶质细胞瘤或神经胶质瘤，其发病率高，恶性程度高，治疗复杂且预后差，是对人类健康造成巨大威胁的一类疾病[1]，其中成年人多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)中位发病年龄约为65岁，中位生存期仅为14个多月[2]，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌，位列第3位[3]。在神经系统肿瘤中，原发性中枢神经系统(central nervous system, CNS)肿瘤的发生率约为5∶100 000～10∶100 000，其中胶质瘤就占40%，而恶性胶质瘤约占胶质瘤的50%[4]。恶性胶质瘤给患者带了巨大痛苦，给社会造成巨大经济负担，一直以来都是肿瘤研究的热点。本文就胶质瘤临床诊疗最新研究进展综述如下。

一、病因

胶质瘤确切的发病原因尚不清楚，其家族发生率较低，但是也有研究报道存在家族遗传的倾向。病毒感染、头部外伤，放射照射、化学物质、免疫抑制剂、内分泌和代谢紊乱等均可使胶质瘤的发病率增加。目前认为分子遗传因素在胶质瘤形成中发挥着重要的作用，其中染色体的异常改变常常与原癌基因的扩增或异常激活以及肿瘤抑制基因的丢失有关，而在胶质瘤活检组织或细胞中已经发现染色体的异常，最常见的是7号染色体出现原癌基因增多和10号染色体出现抑癌基因缺失[5]，异常扩增或表达常见的有EGFR、c-erbB1、H-ras、gli、N-myc、fos、max等，同时一些抑癌基因如p53、Rb、NF1等基因的丢失或者表达下降甚至表达缺乏。

二、病理分型

胶质瘤的分类比较复杂，目前还没有统一的分类方法，按照不同的胚胎组织来源和肿瘤组成的细胞类型主要有三种分类方法：Kernohan法(1949年)、Bailey和Cushing法(1962年)以及Kleihues法(1993年)[6]。也有按照胶质瘤所处的解剖位置进行分类：幕上胶质瘤、幕下胶质瘤和桥脑胶质瘤。而关于胶质瘤病理恶性程度的分型应该是临床最关注且最具实用价值的分类方法，当属WHO关于CNS肿瘤的临床病理分型方法[7]：I级为少见类型，良性肿瘤，无侵袭性，预后良好，如果能够全切是能够治愈不复发的；Ⅱ级胶质瘤为浸润性肿瘤，增殖活性虽低，但常复发，并具有进展为更高级别的恶性肿瘤倾向；Ⅲ级为恶性胶质瘤；Ⅳ级为GBM。

三、分子遗传分型

关于胶质瘤的WHO病理分级仍然依赖组织形态学进行肿瘤分级，然而，目前有充分的证据表明，组织特征相同或相似的胶质瘤可以具有不同的分子遗传学背景，导致WHO分级相同的个体间预后仍有着较大差异。近年来，随着关于分子肿瘤遗传学的发展，出现了按照分子遗传学将GBM分为原发胶质瘤和继发GBM(从原有低级别胶质瘤进展演变而来)[8]。同时，研究证实在GBM中IDH1突变主要发生在继发性GBM，而原发性GBM的IDH1几乎都是野生型的[9]。Vigneswaran等[10]回顾分析了近十年来胶质瘤的分子遗传分型进展，认为在WHO临床病理分型的基础上增加新的分子遗传和基因分型能更加有效的判断预后，促进个体化治疗和临床试验的开展。Burki[11]认为了解胶质瘤的分子遗传分型比组织病理分型更重要，有些低级别的胶质瘤分子分型却是GBM，这对患者的治疗意义重大。Eckel-Passow等[12]根据3个肿瘤标志物包括1p/19q、IDH和TERT启动子突变将Ⅱ级和Ⅲ级胶质瘤基本上能区分为五大类预后生存独立存在的分子分组。伴有IDH突变的低级别胶质瘤往往伴有1p/19q 共丢失或伴有TP53 和ATRX突变，大部分不伴IDH突变的低级别胶质瘤往往在分子遗传分型和临床特征上类似于GBM[13]。白细胞线粒体DNA含量也可以作为胶质瘤患者预后判断的独立预测指标并能反映患者的免疫功能[14]。目前中国脑胶质瘤协作组于2014年颁布了中国脑胶质瘤分子诊疗指南[3]，对每一个目前有较明确证据支持的分子标志均有相应的推荐检测方法和诊断价值评估，具体的分子遗传分型见表1。2016年WHO关于CNS肿瘤最新分型已经打破了传统的仅仅依赖组织病理的分型方法[15]。尽管出现新的分子遗传分型方法，但是WHO临床病理分级仍然是胶质瘤诊断治疗和预后判断的基础[16]。

表1 侵袭性胶质瘤诊断和预后判断的分子标志物

分子标志物诊断WHO分级预后 IHCFISH PCR/SNP IDH1/2[10]胶质瘤；20GBMgt;ⅡPFSgt;5年有无有 1p/19q[10]少突胶质细胞瘤gt;ⅡPFSgt;5年无有有 MGMT[10]没有诊断作用Ⅲ～Ⅳ对TMZ敏感性提高无无有 +7/+10[10]10GBM；进展Ⅲ～Ⅳ预后差无无有 TERT[12]辅助诊断Ⅳ预后差无无有 TP53[13]低级别星形细胞瘤和继发GBMⅠ～Ⅱ，继发GBM不明确有无有 ATRX[17]辅助诊断Ⅰ～Ⅱ提高预后有无有 CDKN2A[18]辅助诊断Ⅱ～Ⅲ缩短预后无无有 EGFR[3]GBMⅠ～Ⅱ预后差无有有 PTEN[3]不详Ⅲ～Ⅳ不明确无无有 BRAF[3]纤维性星形细胞瘤Ⅰ～Ⅱ不明确有有有 Ki⁃67[3]不明确Ⅱ～Ⅳ增殖相关，可预测I级预后有无有 miR⁃181d[3]不详Ⅳ预测GBM预后无有有

Note：IDH1: 异柠檬酸脱氢酶1；MGMT: O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶；TERT: 端粒酶逆转录酶；ATRX: X连锁ATR综合征；CDKN2A: 细胞周期依赖性激酶抑制基因2A；EGFR: 表皮生长因子受体；PTEN: 10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物；BRAF: 鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌性同源体B1；FISH: 荧光原位杂交；PFS: 无进展生存.

四、综合诊断

目前胶质瘤推荐“综合诊断”概念[19]，主要是结合分子遗传学筛查突变基因，依靠MRI平扫加增强为主，CT为辅，个别需要MRI特殊功能检查进行鉴别，然后采取手术切除肿瘤或活检进行常规组织学病理诊断或分子基因遗传病理诊断。

五、综合治疗

胶质瘤恶性程度高，侵袭性强，目前还没有较好的治疗方法，2014年中国胶质瘤分子诊疗指南建议对胶质瘤采用手术和(或)放疗和(或)化疗的综合治疗方式：手术推荐最大程度安全切除肿瘤；放疗推荐分次外照射；化疗推荐替莫唑胺(temozolomide, TMZ)化疗。下面分别就各种治疗方法的最新进展总结如下。

1.手术治疗：过去20年，随着显微神经外科和人脑图谱技术的发展，最大限度的切除胶质瘤减少复发率已经成为了手术治疗追求的目标。Murakami等[20]比较术后放疗仍复发的GBM，发现切除的肿瘤越多，其PFS就越长，原因是残留的肿瘤组织进展要比肿瘤细胞本身侵袭要早一些。目前胶质瘤手术的原则就是在保存神经功能的前提下尽可能切除肿瘤，解除脑脊液循环障碍，缓解和降低颅内压。目前，虽然胶质瘤手术方式并没有什么较大的进展，但是一些提高手术切除率和降低复发的辅助技术进展迅速：①荧光示踪显色技术，主要包括荧光素钠法和5-氨基酮戊酸法。Su等[21]认为荧光素引导下的高级别胶质瘤手术对肿瘤边界的确定更加有效，增加了切除体积，降低了PFS患者复发的风险。Barbagallo等[22]也证实了5-氨基酮戊酸荧光引导下手术的安全性和有效性。②另外影像学进展促进了神经导航外科的发展，包括术中MRI、功能MRI、扩散张量成像导航以及术中高频超声导航等技术的使用，使手术操作更加准确，更好的保护了脑功能区，明显提高了胶质瘤的切除率，扩大了切除范围，减少术后复发，延长了患者PFS[23]。

2.化学治疗：化学治疗在胶质瘤的治疗中有着重要的地位。单纯的手术切除治疗胶质瘤预后较差，平均术后存活期只有6个月，术后放疗的平均存活期也就不到1年。目前化疗推荐TMZ化疗，Stupp等[24]报道术后早期联合甲基苄肼、环己亚硝脲或长春新碱均能延长PFS，但对总体生存率(over survival, OS)并没有影响；而TMZ与放疗联合却能显著延长新诊断GBM患者的OS。TMZ较其他化疗药口服相对耐受良好，易通过血脑屏障，其作用机制为使鸟嘌呤烷基化，造成DNA损伤，导致细胞死亡。治疗胶质瘤常见的化疗药还有丙卡巴肼、阿霉素、长春新碱、尼莫司汀、卡莫司汀等等。除此之外，还有一些新研制的化疗药比如激酶抑制剂[25]正在经受临床试验检验中。化疗药物推荐综合使用比独用效果要好，前提是联合药物之间无交叉毒性且有协同作用。目前化疗途经较多，可使用口服、静脉给药、肌肉内给药、鞘内给药、瘤内给药以及动脉灌注给药等等。

3.放射治疗：放射治疗是胶质瘤综合治疗的重要组成部分。各种类型的胶质瘤对放疗的敏感性不同，一般认为胶质瘤恶性程度越高对放疗越敏感。放疗方法主要分为体内照射和体外照射。体外放射治疗方法主要有普通放射治疗、X-刀和γ-刀。目前较为推荐的是X-刀和γ-刀，能在立体定向放疗的基础上将放射剂量聚焦于肿瘤组织。此外还可以联合放疗增敏剂如硝基咪唑类药物等来提高放疗敏感性，能比单纯放疗效果高30%～70%。Ryu等[26]认为再次放疗对于联合一线放化疗之后复发的成人进展GBM患者能改善神经功能和提高生存治疗。Speirs等[27]发现放疗+ TMZ对1p/19q共缺失和1p/19q无缺失的少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤均有效，但是对间变型星形细胞瘤的治疗作用不明确。Zarnett等[28]比较了老年GBM患者单用TMZ或放疗的生存数据，发现适形放疗和TMZ单用均能用于老年GBM患者的治疗，而对于MGMT启动子甲基化的患者，TMZ单用的效果要优于单用适形放疗。Ciammella等[29]发现低分割率的调强适形放疗可以用来治疗GBM获得有效的OS、低毒性和满意的生活质量，至于最优化的分割率还需要进一步研究。Zheng等[30]比较了调强适形放射治疗和三维适形放射治疗，结果发现调强适形放射治疗对于放疗靶区分布的合理性、一致性和拟形性上要优于三维适形放射治疗，可能会更好的保护正常脑组织，提高瘤区的放射剂量。总之，放疗的疗效是肯定，放疗后要注意神经系统后遗症，目前最合理有效的放疗方式仍在研究中。

4.其他治疗：①激光治疗：激光主要具有热作用、压强作用、电磁、光化学以及理化刺激等作用，能够切除和汽化CNS肿瘤，原则与手术尽最大切除肿瘤的理念几乎一致 ，但要注意特殊并发症如皮肤烧伤、脑水肿和脑坏死、过敏反应以及精神症状等的防治[31]。②抗血管生成治疗：贝伐单抗是美国食品药品管理局批准上市的抑制肿瘤血管生成的药物，目前在胶质瘤治疗研究中有较好的应用前景，但是关于临床适应症，对手术的影响以及未来的应用方向仍需大量多中心随机对照临床试验来确定[32-33]。③免疫治疗：肿瘤免疫治疗的主要目的就是利用免疫系统固有的能力去识别和摧毁恶性细胞，恶性胶质瘤的免疫治疗是一个很有前景的领域，有希望产生比传统化疗特异性高毒性低的治疗方案。目前常用的非特异性免疫制剂有卡介苗、左旋咪唑、干扰素、云芝多糖等，能促进机体抗肿瘤免疫的防御能力，但是对于胶质瘤的特异免疫治疗进展不大，主要集中在研究激活针对肿瘤特异性抗原的抗体疫苗上[34-35]。尽管不少早期临床研究显示出疫苗治疗的前景和希望，但是目前为止没有一项随机对照临床试验研究证明其能延长存活时间，未来胶质瘤免疫治疗的方向是联合主动免疫接种和免疫检查点抑制疗法[36-37]。④干细胞治疗：Bovenberg等[38]认为干细胞包括神经干细胞、间充质干细胞或造血干细胞等具有肿瘤选择性和靶向性，释放前体药物、代谢基因或者溶瘤病毒，使正常脑组织不受影响，使机体免疫建立长期的抗肿瘤反应，从而治疗胶质瘤。胶质瘤的干细胞治疗目前仍处于实验室和临床前研究阶段[39]。⑤基因治疗：基因治疗虽然是肿瘤研究的热门领域之一，但临床研究仅仅证明基因治疗在胶质瘤患者的安全性，最大耐受剂量仍然未知，且临床疗效有限，离胶质瘤临床应用尚有较大距离[40]。

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1671-2897(2017)16-374-04

国家自然科学基金青年科学基金资助项目(81101710)；陕西省社会发展科技攻关基金资助项目(2015SF030)；陕西省国际科技合作与交流计划基金资助项目(2016KW-011)

赵建辉，博士研究生，E-mail:zhaojianhui1985@163.com

*通讯作者：费舟，教授、主任医师，博士生导师，E-mail:feizhou@fmmu.edu.cn; 李兵，副主任医师，E-mail: xjlb168@sina.com

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2016-03-06；

2016-05-30)