脊柱裂研究进展

修波

(陆军总医院附属八一脑科医院，北京 100700)

修波，医学博士，主任医师，教授。陆军总医院附属八一脑科医院脊柱脊髓神经外科、小儿神经外科学科带头人。国际脊髓学会中国脊髓损伤学会常委，中国医师协会神经外科分会脊髓脊柱专家委员会委员，中国医师协会骨科分会康复委员会委员，中国神经脊柱学会理事，中国康复辅具协会肢体功能重建与外固定委员会副主任委员，《中华神经创伤外科电子杂志》、《中国神经再生研究(英文版)》等多家杂志编委、审稿专家。1982年大学毕业后，一直从事外科工作，临床经验丰富。在脊柱脊髓神经外科方面有较深造诣，是国际上显微手术治疗脊神经管畸形例数最多的专家，创建了我国第一个神经管畸形诊治研究中心，并在三十多家大学附属医院、三甲医院推广神经管畸形矫治手术技术。获科技进步奖和医疗成果奖5项。发表学术论文80余篇，参编参译著作6部。

·述评·

脊柱裂研究进展

修波*

(陆军总医院附属八一脑科医院，北京 100700)

神经管畸形; 脊柱裂; 脊髓拴系综合征; 外科手术

一、病因学

尽管长久推荐在围孕期补充叶酸，欧洲神经管畸形(neural tube defects, NTD)的发病率并未继续降低[1]。这提示虽然补充了叶酸，但叶酸的摄取利用障碍也可能会影响神经管畸形的形成。研究表明四氢叶酸还原酶(methylene-tetrahydrofolate reductase, MTHFR)和甲硫氨酸合成酶还原酶(methionine synthase reductase, MTRR)基因突变导致叶酸代谢异常，可能是神经管畸形发病的危险因素。研究发现围孕期由相关CpG岛定义的叶酸最敏感基因增多聚集，以编码转录因子；叶酸摄取减少则神经冠发育的关键基因 (transcription factor AP-2 alpha, TFAP2A)表达降低，新生儿DNA甲基化增加。因此，叶酸摄取障碍导致新生儿DNA甲基化增加可能是神经管畸形的形成机制[2]。

二、分型

就脊柱裂而言，“开放性”、“闭合性”，“显性”、“隐性”这些概念常常被混淆。有的医生错误地将“开放性脊柱裂”与“显性脊柱裂”等同，将“闭合性脊柱裂”与“隐性脊柱裂”等同。正确的概念是，“开放性”与“闭合性”是对应的，“显性”与“隐性”是对应的。根据是否有神经组织外露、脑脊液漏，NTD可广义分为开放性和闭合性神经管畸形[7-10]。开放性脊柱裂的含义是神经基板外露、脊髓外翻、脑脊液漏；反之，则为闭合性脊柱裂。而“显性”和“隐性”则是指另一对概念，它们是指有无脊膜或神经组织通过脊柱裂膨出至椎管外、形成囊性包块。因此显性脊柱裂又称为囊性脊柱裂。

需要指出的是，我国对国际上通用术语myelomeningocele理解和使用有误。国际文献中myelomeningocele (MMC)属于开放性脊柱裂[3]。但在国内报道中[4-7]，却常将闭合性脊柱裂、实质是“脂肪脊髓脊膜膨出”(lipomyelomeningocele, LMM)，误写成“脊髓脊膜膨出”(MMC)。这就造成分型概念的混乱以及国际交流的困难。实际上，“脊髓脊膜膨出”(MMC)在西方国家发病率较高，国际文献中报道较多；而在我国却罕有开放性脊柱裂的报道(推测可能为患儿送治不及时而夭折)。因此，笔者建议应该保留myelomeningocele(脊髓脊膜膨出)国际通用的开放性脊柱裂的概念和术语；对于闭合性脊柱裂、有脊髓脊膜膨出至椎管外者，应该使用术语“脂肪脊髓脊膜膨出”(LMM)或脊髓囊性膨出(myelocystocele)。有的脊柱裂分型[8]将myelocele(所谓“脊髓膨出”)与MMC并列、单独分型，其释义却是MMC的开放性脊柱裂内涵，这就显得重复累赘了。

三、手术时机

1.隐性脊柱裂伴有脊髓拴系：仅就脊髓拴系(tethered cord syndrome, TCS)而言，手术越早做越好，因为随着患儿发育、脊柱增长，末端被拴系固定的脊髓会被牵拉损伤。有人认为，隐性脊柱裂伴有TCS者若无症状则在出生后三个月时手术为宜；但若已有TCS造成的神经损害症状，则应尽快手术。笔者认为只要患儿一般状况可耐受麻醉与手术，则应尽早治疗[6-7]。

2.囊性脊柱裂：所有的脂肪脊髓脊膜膨出和几乎所有的脊膜膨出都伴有TCS。笔者在242例脊膜膨出手术中，发现膨出囊壁上都有纤维束带拴系于脊髓。因此对于膨出囊稳定无增大可能的囊性脊柱裂，手术时机同“隐性脊柱裂伴有TCS”；对于膨出囊薄壁、可能在短期内增大者，应尽快手术。因为胎儿出生后，膨出囊内外压力骤变：囊外压力减低，随着新生儿哭闹或直立位，囊内压力增高。这就会在短期内使膨出囊迅速增大，牵拉损伤脊髓神经。

3.开放性脊柱裂的手术时机，国际上已达成共识：在出生后24 h内施行手术。延迟手术则感染率、死亡率大大提高。膨出囊破裂者，应立即手术闭合、抗感染治疗。

四、简单类型的TCS

1. 脊柱皮窦：尽管有种直觉认为，没有延伸至椎管内的皮窦引起TCS的风险很低，但不可能应用MRI可靠地检测出TCS。与此类似，应用MRI也不能可靠地排除椎管内皮样囊肿，后者导致感染的风险增大。这些观点证明应该切除皮肤窦道并同时做椎管内探查，手术风险很低[9]。

2.脊膜膨出：不仅要修补膨出的硬脊膜，并且要探查椎管并松解TCS[10]。

3.终丝脂肪瘤：174例回顾：手术后一半患者症状改善，另一半停止恶化[11]。

4.圆锥脂肪瘤：有研究比较了无症状脊髓圆锥脂肪瘤手术治疗和保守治疗的长期结果，显示手术可减少75%的TCS可能性[12]。

以上结果提示：不管TCS有无症状，都值得做预防性手术。

五、TCS与脊柱侧弯

TCS的首发症状可表现为脊柱侧弯，必须在脊柱矫形前做拴系松解。SSEP在诊断TCS中是重要的辅助检查。松解后随访6个月是必要的，以了解松解是否有助于阻止脊柱侧弯的进展。在脊柱侧弯停止进展(小于45°)甚或改善的情况下，可能无需做大的矫形骨科手术[13]。脊柱侧弯早期发病的最常见椎管内病变是TCS和脊髓纵裂，儿童患者的矫正手术应使用生长棒。尽管先前的椎管内病变似乎并未增加神经损害的发生率，但仍推荐在所有标准手术和选择性撑开中应用神经电生理监测[14]。对于Cobb角lt;30°并不伴有Chiari II型畸形的TCS患儿，神经外科手术可阻止脊柱侧弯进展[15]。

六、MMC与脑积水

MMC患儿做脑室腹腔分流的标准：在MMC闭合手术后，头围增大(≥ 2标准差同年龄组)，囟门膨胀，或侧脑室宽度≥ 15 mm[16]。MMC最常见的伴随疾病是Chiari II型畸形和脑积水。在一报道中，36名MMC儿童经过修补术后，83%因脑积水而需手术，28%因拴系而再手术；无神经学恶化，两例脑脊液漏[17]。Januschek E等[18]给7个患儿同时做MMC修补和脑室分流手术，无相关并发症。

七、TCS与Chiari畸形I型

TCS和Chiari畸形I型的相关性机制尚不清楚。Glenn C等[19]发现脂肪终丝或终丝增粗的儿童有很多小脑扁桃体移位；同时存在TCS和Chiari I畸形但无Chiari畸形相关症状的患儿，在终丝切断后症状可以改善。大多数(gt; 90%)有症状Chiari畸形I型儿童在只做后颅窝减压不做硬膜切开的手术后，症状改善或消除[20]。不做硬膜切开的手术避免了一些主要并发症。扁桃体下疝lt; 8 mm者无需再手术，但下疝在C-2或以下者，该术式则有较高的失败风险。

八、TCS与锁肛

临床上容易漏诊先天性锁肛并发的神经管畸形，应该引起儿科和神经外科医生的重视。9%锁肛畸形患有TCS[21]。新生儿超声有80%的敏感性和89%的特异性。必要时做MRI以排除TCS和Currarino三联征。

九、TCS与泌尿学

对于原发性TCS，脊髓拴系松解术可改善临床和尿动力学结果[22]。TCS手术主要影响膀胱容量、排空后残余尿量和膀胱顺应性。从泌尿学角度来看，大于10岁的儿童更可能从手术中获益[23]。定期细致的临床和尿动力学评估被推荐用于早期发现TCS病情变化。脊髓拴系松解可改善现有症状，防止恶化或出现新症状。尿动力学参数中显示大多数改善的指标是TCBC期的膀胱内压和膀胱顺应性[24]。以往脊柱裂患者50%～60%死亡率的报告不适合接受了膀胱扩大术的儿童[25]。

十、再拴系

在一项Meta分析中[26]，608例LMM患者手术后，115例(19%)出现了再拴系症状、病情恶化而导致再松解手术。术前有无症状并未明显影响首次手术的结果；再拴系后病情恶化患者随时间呈线性增多。需要做更多的研究以充分确定经保守治疗的无症状LMM患者的自然病程。有研究证实俯卧位对于减少TCS松解术后并发症可能有作用[27]。“均匀脊柱缩短术”[28]可用于再拴系患者的治疗，能避免脑脊液漏、神经损伤和再拴系等脊髓松解术常见并发症，安全有效。但该术式的缺点是：多节段融合固定将限制脊柱的活动性，影响脊柱发育、缩短身高，仅能缓解脊髓纵向牵拉但对横向牵拉及压迫没有作用。因此不太适合有脂肪瘤压迫的TCS，尤其是儿童患者。对于风险大和预期疗效差的腰骶痛患者，可行经皮脊髓背侧电刺激，若效果好则给置放永久性刺激器[29]。

十一、MMC胎儿期手术与脑脊液分流的必要性

已有较多研究证实，子宫内修复MMC可以改善患儿后脑功能，减少脑积水和ChiariⅡ型畸形的发生，但不能改善下肢运动。在一个多中心随机试验中[30]，对比了产前和产后修补MMC的安全性和有效性。91名孕妇随机做产前手术，92名产后修补。一年随访结果，实际脑脊液分流率分别为44%和84%。结论：接受过胎儿期MMC修补手术的婴儿，初次超声显示脑室增大，更需要做脑室分流；当脑室大于等于15 mm宽时，要慎重推荐产前手术，因为产前手术并未改善本组结果。

十二、MMC胎儿期手术与泌尿学

在一项研究中[31]，115名怀有MMC胎儿的孕妇被随机分到产前修补手术组或产后修补手术组。患儿12和30个月时，尿动力学检查和膀胱肾脏超声结果显示：产前手术可使膀胱小梁减少，尿动力学检查很少有膀胱颈部开放病例。胎儿期手术并未减少30个月婴儿间歇性清洁导尿的需要，但却与较小膀胱和膀胱颈开放相关。尚需做泌尿学的长期随访。

十三、胎儿镜手术

目前，修补MMC的母-胎开放手术需要做上段子宫切开，这增加了母体风险。如果修补MMC的胎儿镜手术能使胎儿达到相似或更好的结果，同时又降低母体风险，它将成为更好的选择。许多研究证实，胎儿镜手术治疗胎儿开放性脊柱裂，可预防脑脊液渗漏、回纳后脑下疝、好于预期的运动功能；无需脑室分流(出生后5个月时)，有正常、与年龄相当的神经功能；降低母体子宫破裂等患病率；可避免本次及以后妊娠所需的剖腹产[32]。Pedreira DA等[33]的技术不同于以往开放性胎儿手术和胎儿镜研究的OSB经典性修复，以往手术要切开硬膜、多层关闭缺损。他们则不然，利用生物纤维补片覆盖在病变上，并仅仅闭合皮肤。临床结果与先前大量的动物实验结果是一致的：母体最小致残率，无子宫肌层后遗症。现行术式的缺陷包括胎儿镜手术入路可能出现困难、羊膜早破和继发早产。可以预期内镜手术将是MMC修补的未来技术。

十四、宫内脊柱裂修补补片

现今修补脊柱裂的补片大都用人工生物补片。在一项研究中[34]，利用绵羊脊柱裂模型做子宫内修补手术，补片分为生物纤维补片和冻存人脐带补片。结果显示生物纤维补片组脊柱裂全都未愈合，且脊髓外露、脑脊液漏；可观察到沙样瘤体、明显神经元退化变性；Chiari II 畸形解剖学改变。相反，冻存脐带补片组脊柱裂全都愈合，上皮、真皮及皮下组织完全再生，无脊髓外露；脊髓区及前角细胞数量也高于前组。证明冻存脐带补片可促进皮肤缺损愈合、保护其下方脊髓。相信冻存脐带膜片是一种可用于宫内甚至是产后修补脊柱裂有前途的再生补片。

1KHOSHNOOD B, LOANE M, DE WALLE H, et al. Long term trends in prevalence of neural tube defects in Europe: population based study [J]. BMJ, 2015, 351: h5949.

2GONSETH S, ROY R, HOUSEMAN E A, et al. Periconceptional folate consumption is associated with neonatal DNA methylation modifications in neural crest regulatory and cancer development genes [J]. Epigenetics, 2015, 10(12): 1166-1176.

3MCCOMB J G. A practical clinical classification of spinal neural tube defect [J]. Childs Nerv Syst, 2015, 31(10): 1641-1657.

4尚爱加, 张远征, 程东源, 等. 儿童脊髓栓系综合征的临床分型、手术治疗及疗效分析 [J]. 中华神经外科杂志, 2012, 28(6): 606-610.

5齐林, 芦山, 吕强, 等. 儿童脊髓脊膜膨出合并脊髓栓系综合征术后功能恢复的随访 [J]. 中华神经外科杂志, 2012, 28(10): 1010-1014.

6崔志强, 孙振兴, 萧凯, 等. 脊髓脊膜膨出合并脑积水手术方式的分析 [J]. 中华神经外科杂志, 2014, 30(2): 147-150.

7蔡明, 刘建民, 修波. 无症状儿童脊髓栓系早期预防性手术治疗研究 [J]. 中华神经外科疾病研究杂志, 2016, 15(1): 62-65.

8中国医师协会神经外科医师分会小儿神经外科专家委员会. 先天性脊柱裂的常见类型及手术对策专家共识 [J]. 中华神经外科杂志, 2016, 32(4): 331-335.

9TISDALL M M, HAYWARD R D, THOMPSON D N. Congenital spinal dermal tract: how accurate is clinical and radiological evaluation? [J]. J Neurosurg Pediatr, 2015, 15(6): 651- 656.

10YUN-HAI S, NAN B, PING-PING G, et al. Is repair of the protruded meninges sufficient for treatment of meningocele? [J]. Childs Nerv Syst, 2015, 31(11): 2135-2140.

11USAMI K, LALLEMANT P, ROUJEAU T, et al. Spinal lipoma of the filum terminale: review of 174 consecutive patients [J]. Childs Nerv Syst, 2016, 32(7): 1265-1272.

12TALAMONTI G, D'ALIBERTI G, NICHELATTI M, et al. Asymptomatic lipomas of the medullary conus: surgical treatment versus conservative management [J]. J Neurosurg Pediatr, 2014, 14(3): 245-254.

13BARUTÇUOLU M, SELÇUKI M, UMUR A S, et al. Scoliosis may be the first symptom of the tethered spinal cord [J]. Indian J Orthop, 2016, 50(1): 80-86.

14JAYASWAL A, KANDWAL P, GOSWAMI A, et al. Early onset scoliosis with intraspinal anomalies: management with growing rod [J]. Eur Spine J, 2016, 25(10): 3301-3307.

15JANKOWSKI P P, BASTROM T, CIACCI J D, et al. Intraspinal pathology associated with pediatric scoliosis: a ten-year review analyzing the effect of neurosurgery on scoliosis curve progression [J]. Spine (Phila Pa 1976), 2016, 41(20): 1600-1605.

16MELO J R, PACHECO P, MELO E N, et al. Clinical and ultrasonographic criteria for using ventriculoperitoneal shunts in newborns with myelomeningocele [J]. Arq Neuropsiquiatr, 2015, 73(9): 759-763.

17KURAL C, SOLMAZ I, TEHLI O, et al. Evaluation and management of lumbosacral myelomeningoceles in children [J]. Eurasian J Med, 2015, 47(3): 174-178.

18JANUSCHEK E, RÖHRIG A, KUNZE S, et al. Myelomeningocele—a single institute analysis of the years 2007 to 2015 [J]. Childs Nerv Syst, 2016, 32(7): 1281-1287.

19GLENN C, CHEEMA A A, SAFAVI-ABBASI S, et al. Spinal cord detethering in children with tethered cord syndrome and Chiari type 1 malformations [J]. J Clin Neurosci, 2015, 22(11): 1749-1752.

20KENNEDY B C, KELLY K M, PHAN M Q, et al. Outcomes after suboccipital decompression without dural opening in children with Chiari malformation Type I [J]. J Neurosurg Pediatr, 2015, 16(2): 150-158.

21VAN DEN HONDEL D, SLOOTS C, DE JONG T H, et al. Screening and treatment of tethered spinal cord in anorectal malformation patients [J]. Eur J Pediatr Surg, 2016, 26(1): 22-28.

22ALSOWAYAN O, ALZAHRANI A, FARMER J P, et al. Comprehensive analysis of the clinical and urodynamic outcomes of primary tethered spinal cord before and after spinal cord untethering [J]. J Pediatr Urol, 2016, 12(5): 285.

23GEYIK M, GEYIK S,EN H, et al. Urodynamic outcomes of detethering in children: experience with 46 pediatric patients [J]. Childs Nerv Syst, 2016, 32(6): 1079-1084.

24ALZAHRANI A, ALSOWAYAN O, FARMER J P, et al. Comprehensive analysis of the clinical and urodynamic outcomes of secondary tethered spinal cord before and after spinal cord untethering [J]. J Pediatr Urol, 2016, 12(2): 101.

25SZYMANSKI K M, MISSERI R, WHITTAM B, et al. Mortality after bladder augmentation in children with spina bifida [J]. J Urol, 2015, 193(2): 643-648.

26GOODRICH D J, PATEL D, LOUKAS M, et al. Symptomatic retethering of the spinal cord in postoperative lipomyelomeningocele patients: a meta-analysis [J]. Childs Nerv Syst, 2016, 32(1): 121-126.

27SHAHJOUEI S, HANAEI S, HABIBI Z, et al. Randomized clinical trial of acetazolamide administration and/or prone positioning in mitigating wound complications following untethering surgeries [J]. J Neurosurg Pediatr, 2016, 17(6): 659-666.

28WANG H, SUN J, WANG Y, et al. Homogeneous spinal-shortening axial decompression procedure for tethered cord syndrome [J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2015, 95(23): 1801-1806.

29TYAGI R, KLOEPPING C, SHAH S. Spinal cord stimulation for recurrent tethered cord syndrome in a pediatric patient: case report [J]. J Neurosurg Pediatr, 2016, 18(1): 105-110.

30TULIPAN N , WELLONS 3RD J C, THOM E A, et al. Prenatal surgery for myelomeningocele and the need for cerebrospinal fluid shunt placement [J]. J Neurosurg Pediatr, 2015, 16(6): 613-620.

31BROCK 3RD J W, CARR M C, ADZICK N S, et al. Bladder function after fetal surgery for myelomeningocele [J]. Pediatrics, 2015, 136(4): e906-e913.

32BELFORT M A, WHITEHEAD W E, SHAMSHIRSAZ A A, et al. Fetoscopic repair of meningomyelocele [J]. Obstet Gynecol, 2015, 126(4): 881-884.

33PEDREIRA DA, ZANON N, NISHIKUNI K, et al. Endoscopic surgery for the antenatal treatment of myelomeningocele: the CECAM trial [J]. Am J Obstet Gynecol, 2016, 214(1): 111.

34PAPANNA R, MOISE JR K J, MANN L K, et al. Cryopreserved human umbilical cord patch for in-utero spina bifida repair [J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2016, 47(2): 168-176.

1671-2897(2017)16-097-04

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修波，博士，教授、主任医师，E-mail: boxiu@scsrugery.com

*通讯作者：修波，博士，教授、主任医师，E-mail: boxiu@scsrugery.com

2016-10-15；

2017-01-05)