急性白血病缓解期强化化疗肺肝脾侵袭性真菌感染误诊为白血病浸润

孙爱红，刘 媛，姜扬文

急性白血病缓解期强化化疗肺肝脾侵袭性真菌感染误诊为白血病浸润

孙爱红，刘 媛，姜扬文

目的探讨急性白血病缓解期强化化疗肺肝脾侵袭性真菌感染误诊为白血病浸润的原因及防范措施。方法对1例曾误诊为白血病浸润的t(8;21)急性白血病缓解期强化化疗肺肝脾侵袭性真菌感染的临床资料进行回顾性分析。结果患者因面色苍白15 d，发热3 d入院，经相关检查诊断t(8;21)急性白血病，经6次化疗后出现粒细胞缺乏继发感染，第7次化疗前行腹部彩色多普勒超声及CT检查等提示肝脾白血病浸润，故继续进行化疗，后患者出现高热、寒战，经胸部CT等相关检查结合临床表现诊断为肺、肝、脾侵袭性真菌感染，给予抗真菌治疗，患者病情明显好转。结论经过诱导及巩固、强化化疗的急性白血病患者出现多发性病灶时需考虑感染，尤其真菌感染，而不能单纯考虑白血病浸润。

白血病；真菌感染；误诊；白血病浸润

1 病例资料

女，34岁。因面色苍白15 d，发热3 d入院。患者15 d前出现面色苍白，并感到乏力，未重视。3 d前出现发热，无畏寒、咳嗽、气急、胸闷及腹痛等。既往身体健康，否认肝炎及结核等传染病史，无呼吸、循环、消化及泌尿等系统疾病病史。查体：体温38.7℃。意识清楚。颈软。皮肤少许出血点。胸骨压痛(+)。双肺呼吸音粗。腹部查体无异常。查血白细胞21.4×109/L，血红蛋白80 g/L，血小板36×109/L。白细胞分类：幼稚细胞0.32。骨髓涂片：增生明显活跃，可见原始粒细胞62%，过氧化物酶(POX)(+)。白血病免疫分型：CD13(+)、CD33(+)、c-MPO(+)、CD34(+)、HLA-DR(+)。染色体t(8;21)。基因突变检测：NPM1、c-kit、FLT3-ITD、DNMT3及CEBP等均为(-)。诊断：t(8;21)急性白血病。

入院后给予IA(去甲氧柔红霉素20 mg，第1～3天；阿糖胞苷0.19 g，第1～7天) 方案诱导化疗，同时给予粒细胞缺乏期抗感染及输注血制品支持治疗。化疗间歇期第7天复查骨髓象显示白血病细胞消失。给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)度过粒细胞缺乏期，血常规逐渐恢复正常，复查骨髓象完全缓解出院。后行2疗程IA方案化疗巩固治疗，过程顺利，未出现真菌感染。后给予MAG[阿糖胞苷2 g/m2静脉滴注12 h 1次，第1～2天；米托蒽醌10 mg/m2静脉滴注每日1次，第1～2天；重组人粒细胞集落刺激因子每日300 μg，注：第4次化疗]方案动员外周血干细胞，采集数不足而放弃。第5及6疗程化疗给予中大剂量阿糖胞苷(3.6 g每12 h 1次，第1～5天)巩固强化，化疗前骨髓评估均为缓解期骨髓象，粒细胞缺乏感染给予广谱抗生素如头孢塞利、比阿培南治疗，同时给予伏立康唑预防性抗真菌治疗，鞘内注射阿糖胞苷4次预防中枢神经系统白血病(CNS-L)。过程顺利，未出现影像学证实的真菌感染，腰椎穿刺脑脊液检查未见异常。

最后即第7次化疗前评估，患者血常规及生化检查未见异常。胸部CT检查未发现异常，见图1a。腹部彩色多普勒超声检查示肝脾白血病浸润。行腹部CT检查仍提示肝脾白血病浸润可能，建议局部穿刺或动态复查。复查骨髓象处于缓解期。患者及其家属未同意肝脾穿刺。故继续给予中大剂量阿糖胞苷(3.6 g每12 h 1次，第1～5天)化疗。化疗间歇第7天患者出现高热、寒战，体温39.9℃，无其他不适。心、肺及腹部查体未见异常。复查血白细胞0.7×109/L。半乳甘露聚糖抗原(GM)试验<0.5 ng/L；血培养2次均为(-)。胸部CT检查示肺部纹理增多伴结节，见图1b。诊断肺部感染,给予比阿培南(0.6 g 每12 h 1次静脉滴注)。3 d后患者发热无好转联合伏立康唑(首剂350 mg静脉滴注治疗，每12 h 1次，后给予300 mg静脉滴注，每12 h 1次)治疗，体温无明显下降，血培养未见异常。化疗间歇第14 天患者粒细胞缺乏恢复，体温为38.3℃，仍无其他不适。治疗期间行病毒检测、GM试验均未见异常。复查胸部CT示肺、肝及脾等多发性白血病浸润病灶，见图1c。头颅CT检查未见异常。建议行肺、肝及脾等部位穿刺。患者及其家属仍未同意穿刺检查。复查骨髓涂片及行染色体等检查均未发现异常。结合临床表现考虑为肺、肝、脾侵袭性真菌感染。调整抗真菌药物为醋酸卡泊芬净(首剂70 mg，后为50 mg 1日1次)，使用10 d仍发热。再度复查胸部CT示肺部多发性病灶明显，肝脾未见好转，见图1d。调整抗真菌药物为泊沙康唑口服治疗10 d，体温正常，但胸部CT检查仍示多发性病灶，见图1e。继续口服泊沙康唑治疗1个月后给予氟康唑每日200 mg。口服氟康唑序贯治疗2个月复查胸部CT显示多发性病灶明显较前吸收，见图1f。继续口服氟康唑9个月，现门诊随访中。

2 讨论

急性白血病患者一旦诊断明确，往往首选联合化疗，由于患者自身免疫力低下，反复化疗导致骨髓抑制造成长期粒细胞缺乏等，加之整个治疗过程应用多种广谱抗生素以及化疗药，致使侵袭性真菌感染的发生率日益增高[1-8]。由于侵袭性真菌感染具有侵袭性及隐蔽性等特点，实验室或影像学检查诊断非常困难，常通过临床诊断。有效而及时的抗真菌治疗已成为侵袭性真菌感染患者成功治疗的重要保障。绝大多数侵袭性真菌感染患者适合拟诊或采取经验性治疗，否则会失去救治的机会[9-12]。

本例为急性白血病(M2b)缓解期患者，诱导、巩固化疗及自体造血干细胞动员期均出现粒细胞缺乏后发热，给予G-CSF、广谱抗感染及输血支持治疗度过粒细胞缺乏[13-15]。患者前几次化疗后胸部CT检查未见明显异常，经经验性抗细菌及抗真菌治疗，血常规恢复后，体温正常。第7次化疗前患者腹部彩色多普勒超声检查示肝脾白血病浸润，腹部CT检查也提示肝脾白血病浸润可能，考虑白血病浸润，但考虑到患者为M2b，尽管复查骨髓象处于缓解期，但不能排除骨髓外白血病，故继续选择中大剂量阿糖胞苷化疗，但化疗后患者仍发热，按照既往经验给予多种抗生素及抗真菌(伏立康唑及醋酸卡泊芬净等)药物治疗无效，调整为泊沙康唑后序贯氟康唑治疗后复查胸部CT显示多发性病灶明显较前吸收。有文献报道，患者具备宿主因素(粒细胞缺乏持续10 d以上)及临床主要标准与次要标准(CT检查可见异常病变[16-17]；持续发热超过96 h，合理广谱抗生素治疗无效)为临床侵袭性真菌感染拟诊病例[18]。

该患者第7次化疗前腹部彩色多普勒超声及CT检查示肝脾白血病浸润，而胸部CT检查未见异常，尽管复查骨髓象处于缓解期，但接诊医生习惯性思维，加之过于依赖临床影像学检查结果，认为患者为急性白血病髓外浸润，故继续化疗。值得注意的是，该患者第7次化疗前评估及化疗间歇期患者及其家属均未同意行肝脾活组织病理检查，这也是导致该例侵袭性真菌感染误诊的原因之一。

本例侵袭性真菌感染过程中，并没有出现感染部位相应症状及体征，GM试验多次阴性，导致侵袭性真菌感染诊断依据不充分，针对性治疗不够强，初期治疗效果欠佳。侵袭性真菌感染的传播途径多为血行传播，本例使用伏立康唑以及醋酸卡泊芬净抗真菌治疗时无明显效果，而改用泊沙康唑序贯氟康唑治疗，体温恢复正常，不能排除对伏立康唑及醋酸卡泊芬净不敏感的真菌感染[18-19]。因此，我们认为对于免疫功能低下的患者，应及时实施全面检查，以便能早期发现隐匿性、少见部位的真菌感染，及时治疗，减少病死率[20]。

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225001 江苏 扬州，苏北人民医院血液科

R733.7

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1002-3429(2017)11-0016-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.11.005

2017-09-28 修回时间：2017-10-15)