自身免疫性肝病并发腹腔淋巴结肿大的临床特征分析

张 璐， 刘丽娜

(大连医科大学附属第一医院 消化内科，辽宁 大连 116000)

论著/其他

自身免疫性肝病并发腹腔淋巴结肿大的临床特征分析

张 璐， 刘丽娜

(大连医科大学附属第一医院 消化内科，辽宁 大连 116000)

肝炎，自身免疫性； 胆管炎， 胆汁性； 重叠综合征； 淋巴系统疾病； 临床特征

自身免疫性肝病(autoimmune liver disease，AILD)是人体在遗传易感因素和病毒、药物及理化因素等外部环境共同作用下由机体自身免疫介导的一组肝脏疾病，包括以肝细胞损伤为主的自身免疫性肝炎(AIH)，以胆管病变为主的原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)，若同时具有上2种疾病的特征则称为重叠综合征[1]，随着病情的进展，此类疾病可发展为肝硬化。腹腔淋巴结肿大(lymphadenectasis，LA)可见于急慢性肝病，一定程度上反映了机体炎症活动和(或)免疫反应[2]。近年来，AILD的发病率呈现升高趋势，随着临床认识的增强及检测技术的不断提高，LA的检出率也有所增加，越来越受到临床医师的重视，国内外对AILD的研究也逐年增多，但有关于AILD合并LA患者的临床特征、治疗反应及预后差异的报道并不多见。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2005年1月-2016年4月于大连医科大学附属第一医院住院临床诊断为AILD的患者252例，其中AIH患者52例，符合国际自身免疫性肝炎小组1999年修订的AIH积分系统诊断标准[3]；PBC患者174例，符合2000年美国肝病学会推荐的诊断标准[4]；AIH-PBC重叠综合征患者26例，符合巴黎标准[5]，获得随访病例78例。排除标准:(1)梗阻性胆道疾病、酒精及非酒精性脂肪性肝病、PSC、药物、病毒等因素导致的肝脏疾病；(2)合并胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌及其他恶性肿瘤患者；(3)资料数据缺失者。

1.2 研究方法 所有患者均接受腹部影像学检查，采用德国西门子64排CT机、美国GE 1.5T 超导磁共振仪或日本东芝彩超Aplio300进行腹部(肝、胆、脾、胰、肾及其周围)扫描，并仔细观察有无肿大淋巴结，记录其数目、最短径及分布部位，若所测量的淋巴结最短径≥1.0 cm定义为LA。按照是否合并LA分为LA组70例，无淋巴结肿大的NLA组182例，比较LA组与NLA组的一般情况、实验室检查、影像学检查、治疗反应及预后之间的差异。

1.3 观察指标 (1)临床表现。一般情况(性别、年龄、家族史)，有无症状、体征(肝大、脾大、有无移动性浊音等)，是否伴发其他自身免疫性疾病及并发症。(2)实验室检查。①肝功能：ALT、AST、Alb、Glo、ALP、GGT、TBil；②相关抗体：抗线粒体抗体(AMA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗核抗体(ANA)、抗肝肾微粒体1型抗体(LKM-1)、抗可溶性肝抗原抗体(anti-SLA)/抗肝胰抗体(anti-LP)、抗肝细胞胞质1型抗体(LC-1)，免疫学指标：IgG、IgA及IgM；③血常规。WBC、RBC、PLT。随访病例78例，对其进行疗效评价，按照开始治疗到随访终点时间分为3组：3～7个月15例；7～12个月18例；>12个月45例。

疗效评价标准：AIH患者若ALT、AST、IgG及Glo降至正常范围，定义为完全缓解[3]；PBC患者的生化应答标准参考巴黎Ⅱ标准，即ALP及AST≤1.5倍正常值上限，胆红素降至正常[6]。余项评价标准及AIH-PBC重叠综合征参考AASLD提出的诊疗指南：(1)病情缓解：① 症状消失；② TBil和Glo水平恢复正常；③ 血清转氨酶及ALP、GGT水平降至正常。(2)不完全应答：遵循治疗2～3年后，临床表现、实验室检查结果和组织学改变这3项中仅部分改善或无改善。(3)复发：血清转氨酶、ALP、GGT中任意1项的水平升高≥3倍正常值上限。(4)治疗失败：尽管遵循治疗，但临床表现、实验室检查结果和组织学改变这3项中任意1项发生恶化[7]。

2 结果

2.1 一般资料 252例AILD患者中，LA组70例，平均(56.8±11.1)岁，男9例(12.9%)，女61例(87.1%)；NLA组182例，平均(57.7±12.3)岁，男24例(13.2%)，女158例(86.8%)，2组年龄及性别间差异无统计学意义(P值均>0.05)。252例患者中，无明显临床表现因肝功能异常而诊断AILD者共88例，其中LA组23例(32.9%)，NLA组65例(35.71%)；LA组发生失代偿期肝硬化14例(20%)，NLA组31例(17.0%)，2组比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)。LA组中13例(18.6%)患者合并其他自身免疫性疾病，其中干燥综合征2例，系统性红斑狼疮3例，混合结缔组织病1例，桥本氏甲状腺炎2例，甲亢3例，类风湿性关节炎1例，1例同时患有雷诺综合征及黑皮病；NLA组28例(15.4%)患者合并其他自身免疫性疾病，其中干燥综合征9例，系统性红斑狼疮6例，混合型结缔组织病7例，桥本氏甲状腺炎5例及溃疡性结肠炎1例，2组合并其他自身免疫性疾病的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。上述一般特征AIH、PBC、AIH-PBC重叠综合征3种疾病各自LA组与NLA组比较，差异亦无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.2 不同AILD患者LA的发生率 52例AIH患者中合并患者LA 11例(21.2%)，174例 PBC患者中合并患者LA 46例(26.4%)，26例AIH-PBC重叠综合征患者中合并患者LA13例(50.0%)，3组比较，AIH-PBC重叠综合征患者LA发生率高于AIH及PBC，差异均有统计学意义(P值均<0.05)，而AIH与PBC发生率差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 不同AILD腹腔淋巴结肿大的发生率[例(%)]

注：与AIH-PBC重叠综合征比较，1)χ2=6.771，P=0.009；

2)χ2=6.039，P=0.014

2.3 不同AILD患者LA部位的分布情况 11例AIH合并LA患者均为多发；46例PBC合并LA患者中39例为多发，7例为单发；AIH-PBC重叠综合征合并LA的12例患者，11例多发，1例单发。3种AILD患者的LA均以多发常见，分布部位以腹膜后及肝门区最为多见，肿大的淋巴结在影像学中所测量的最短径为1.0～2.75 cm，具体位置分布见表3。

2.4 实验室检查指标比较 AILD患者表现出不同程度的肝功能生化指标、血清Ig异常及血常规改变，其中LA 组患者ALP、GGT水平高于NLA组，差异有统计学意义(Z=2.944，P=0.003;Z=3.169，P=0.002)，余项2组比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表4)。

表1 LA组与NLA组一般特征比较

表3 AILD 患者肿大淋巴结在腹腔中分布情况

表4 LA 组与NLA 组血清生化肝功指标比较

进一步比较不同类型AILD患者LA组与NLA组的实验室检查指标，174例PBC患者中，LA组GGT水平高于NLA组[332.5(14～2565)vs 220(13～1797)，Z=2.136，P=0.033]；26例AIH-PBC重叠综合征患者中，LA组TBil水平明显高于NLA组，差异具有统计学意义[41.7(7.4～403.0)vs 19.9(7.0～189.6)，Z=2.121，P=0.035]；52例AIH患者中，LA组与NLA组各项检查指标差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

2.5 腹部影像学 252 例AILD 患者均行腹部影像学检查，其中上腹部彩超31例，上腹部CT 172例，上腹部MRI 49例，表现出多种异常改变，包括：肝大、密度不均、形态改变、合并肝硬化、肝囊肿等，脾大、门静脉高压征象、食管胃底静脉及脾静脉曲张、腹腔积液等。其中，68例LA组患者(97.14%)和149例NLA组患者(81.87%)表现出影像学异常，LA组显著高于NLA组，(χ2=9.863，P=0.002)。LA组脾大发生率较NLA组高，差异具有统计学意义(χ2=4.879，P=0.027)，余影像学改变差异未见统计学意义(P值均>0.05)。

2.6 药物治疗及随访情况 获得随访病例78 例，LA组26例，NLA组52 例，随访时间3～116月，中位随访时间18个月。LA组22例单用熊去氧胆酸，1例单用泼尼松，2 例糖皮质激素联合熊去氧胆酸治疗，1 例药物治疗无效行肝移植治疗；NLA组47 例单用熊去氧胆酸，4 例糖皮质激素联合熊去氧胆酸，1 例泼尼松+熊去氧胆酸+甲氨蝶呤治疗。

2组患者治疗前后肝功能均获得不同程度改善，LA组中6例患者获得完全缓解(23.1%)，7例不完全应答(26.9%)，1例复发(3.8%)，12例治疗失败(46.2%)；NLA组中21例患者完全缓解(40.4%)，17例不完全应答(32.7%)，7例复发(13.5%)，7例治疗失败(13.5%)，LA组与NLA组药物治疗反应间差异有统计学意义(Z=2.406，P=0.016)。在LA组中，AIH-PBC重叠综合征5例患者(随访时间21～81个月)药物治疗均失败，其中4例发展至失代偿期肝硬化，1例发生肝癌。

3 讨论

近年来，随着人们健康意识及临床诊断技术水平的不断提高，AILD的诊断率也逐渐升高，据报道，AIH的患病率为10.7～16.9/10万人[8]，PBC的患病率为1.91～40.2/10万人[9]。而AILD的早期诊断与治疗对改善患者预后及其生活质量有重要的现实意义，可延缓疾病进展，减少终末期需肝移植的患者数量，越来越受到临床医师的重视和关注。本研究回顾性分析了近年来入院治疗的AILD患者的临床资料，发现27.8%(70/252)伴有腹腔LA，并且与NLA患者相比，临床特征存在一定差异。

本研究发现，AIH-PBC重叠综合征患者腹腔LA的发生率高于AIH及PBC。AIH-PBC重叠综合征兼具有AIH及PBC的临床特征，表现复杂，但由于该病的流行率低，缺乏大规模随机、双盲、对照临床试验和前瞻性对照研究[10]，其诊断和治疗存在一定困难。有研究[11]表明，单独使用熊去氧胆酸或免疫抑制剂治疗的重叠综合征患者与AIH、PBC患者相比，更易出现门静脉高压的相关表现，且死亡率和(或)肝移植率较高，预后较差。另外，本研究中AIH-PBC重叠综合征LA组的5例患者(随访时间21～81个月)药物治疗均失败，其中4例发展至失代偿期肝硬化，1例发生肝癌，在一定程度上提示伴有LA的AILD患者预后不良。但病例数较少，需要扩大样本量进一步随访研究。

有关LA患者肿大淋巴结的分布及部位，以腹膜后及肝门区多见，其他可见于胰腺周围(多为胰头)、胃小弯侧、胃底区、十二指肠降段、肠系膜根部、胆囊周围、右心缘旁、下腔静脉旁、腹主动脉旁等，与文献[12]一致。

AIH是一种慢性进行性肝细胞炎症性疾病，其生化表现以血清转氨酶、γ球蛋白及IgG升高为主[13-14]；PBC则是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，以血清ALP、GGT及IgM升高为主，胆红素进行性升高为失代偿期的特点[15]。笔者观察到，LA组患者ALP、GGT水平均高于NLA组，进一步发现在174例PBC患者中，LA组GGT水平高于NLA组；AIH-PBC重叠综合征中，LA组TBil明显高于NLA组，提示伴有LA的AILD患者胆管损伤更为严重，在临床中应更重视其病程发展及预后情况。Lyttkens等[16]认为慢性肝病中淋巴结增大与血清ALP和GGT相关，并且肝生物化学指标的变化、肝纤维化的进展程度与淋巴结的肿大有密切关系，与本研究相符。有研究[17]认为伴有腹腔LA的PBC患者，其肝生化指标和病理学病变更为明显。Muller等[18]报道显示淋巴结的肿大与肝细胞损伤有关，而在本研究未纳入病理学检查，有待于进一步验证。

本研究对78例随访病例进行比较，2组患者治疗前后肝功能均获得不同程度改善，但LA组与NLA组药物治疗反应情况不同。其中伴有LA的AILD完全缓解的患者占23.08%，治疗失败者46.15%，而不伴有LA的AILD完全缓解的患者占40.38%，治疗失败者13.46%，提示LA组药物治疗反应相对于NLA组差，进一步提示合并腹腔LA可能是AILD 预后不良的一个因素。Lyttkens等[19]对23例合并肝十二指肠韧带淋巴结肿大的PBC 患者进行连续随访，表明淋巴结的大小与肝细胞损伤、胆汁淤积、体液免疫反应及肝小叶内炎症相关，提示淋巴结肿大在PBC患者预后随访中具有一定的指示作用。

有关LA的发生机制，现有的研究认为，机体自身免疫反应，包括体液免疫、细胞免疫和先天性免疫，在AILD的发病机制中起到了重要作用。肝脏属于机体的免疫器官，存在参与天然免疫的吞噬细胞、自然杀伤细胞和参与适应性免疫的T淋巴细胞和B淋巴细胞。而淋巴结作为人体重要的免疫结构组织，具有产生淋巴细胞和浆细胞，参与机体免疫反应的功能。Fujii等[20]报道了合并肝十二指肠韧带淋巴结肿大的AIH患者，淋巴结活组织检查证实淋巴滤泡充满以浆细胞为主的炎性淋巴细胞浸润；另外有研究[21]表明PBC患者肝脏及肝门淋巴结中，CD4+和CD8+T淋巴细胞水平远高于血液。因此推断，腹腔LA可能是AILD患者自身免疫机制异常及人体免疫系统的特异性免疫反应共同导致的炎性改变。但引起LA的原因多种多样，可能为感染、结缔组织病、变态反应等良性疾病，也可为肿瘤转移的表现。故在AILD 合并LA 时，应注意除外其他原因导致的LA。仅仅依据影像学显示的淋巴结大小、形态等特征来区分疾病的良、恶性是没有足够依据的[22]，在临床中需要综合判断，不能忽视合并恶性及其他疾病的情况。

综上所述，伴有腹腔LA的AILD患者胆汁淤积及肝功能损伤更为明显，影像学异常的发生率更高，且对于药物的治疗反应较差，需引起重视。但本研究为单中心回顾性分析，样本量相对较少，另外由于条件限制，未加入组织学诊断标准，可能增加了选择偏倚。未来研究将纳入肝组织学，扩大样本量，进一步开展腹腔淋巴结大小与疾病进程的相关性分析。

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引证本文：ZHANG L, LIU LN. Clinical features of autoimmune liver disease complicated by abdominal lymphadenectasis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2173-2178. (in Chinese)

张璐， 刘丽娜. 自身免疫性肝病并发腹腔淋巴结肿大的临床特征分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2173-2178.

(本文编辑：邢翔宇)

Clinicalfeaturesofautoimmuneliverdiseasecomplicatedbyabdominallymphadenectasis

ZHANGLu,LIULina.

(DepartmentofGastroenterology,TheFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian,Liaoning116000,China)

ObjectiveTo investigate the clinical features of autoimmune liver disease (AILD) complicated by abdominal lymphadenectasis (LA), as well as the clinical significance of LA in AILD.MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of 252 patients who were admitted to The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University from January 2005 to April 2016, and among these patients, 52 had autoimmune hepatitis (AIH), 174 had primary biliary cholangitis (PBC), and 26 had AIH-PBC overlap syndrome (AIH-PBC OS). A total of 78 patients underwent follow-up. According to the presence or absence of LA, these patients were divided into LA group with 70 patients and non-LA (NLA) group with 182 patients. As for general information, laboratory markers, imaging findings, and follow-up results, the normally distributed continuous data were expressed as mean±SD, and the t-test was used for comparison between groups; the non-normally distributed continuous data were expressed as median, and the Wilcoxon rank sum test was used for comparison between groups. The categorical data were expressed as rates, and the chi-square test, the corrected chi-square test, or the Fisher′s exact test was used for comparison of these data between groups.ResultsThere were no significant differences between the two groups in age, sex ratio, proportion of patients who were diagnosed due to abnormal liver function found by physical examination, and incidence rates of other autoimmune diseases. The incidence rate of abdominal LA was 22% (11/52) in the AIH group, 26.4% (46/174) in the PBC group, and 50% (13/26) in the AIH-PBC OS group, and the AIH-PBC OS group had a significantly higher incidence rate than the AIH group and the PBC group (χ2=7.693,P=0.021). The LA group had significantly higher levels of alkaline phosphatase and gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) than the NLA group (Z=2.944 and 3.169,P=0.003 and 0.002). For the patients with PBC, the LA group had a significantly higher level of GGT than the NLA group (Z=2.136,P=0.033); for the patients with AIH-PBC OS, the LA group had a significantly higher level of total bilirubin than the NLA group (Z=2.121,P=0.035); for the patients with AIH, there were no significant differences in these indices between the LA group and the NLA group. The LA group had a higher incidence rate of abnormal imaging findings than the NLA group (97.1% vs 81.9%,χ2=9.863,P=0.002). A total of 78 patients were followed up with a median follow-up time of 18 months. Of all patients in the LA group, 6 (23.1%) achieved complete remission, 7 (26.9%) achieved incomplete response, 1 (3.8%) experienced recurrence, and 12 (46.2%) experienced treatment failure; of all patients in the NLA group, 21 (40.4%) achieved complete remission, 17 (32.7%) achieved incomplete response, 7 (13.5%) experienced recurrence, and 7(13.5%) experienced treatment failure; there was a significant difference in the distribution of treatment outcomes between the LA group and the NLA group (Z=2.406,P=0.016).ConclusionPatients with AIH-PBC OS have a higher incidence rate of abdominal LA than those with AIH and PBC, and patients with AILD complicated by LA may have marked cholestasis and liver impairment and poor treatment response, suggesting that LA might be used to determine disease severity and judge prognosis.

hepatitis, autoimmune; cholangitis, biliary; AIH-PBC overlap syndrome; lymphatic diseases; clinical feature

R735.7

A

1001-5256(2017)-2173-06

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.025

2017-05-09；

2017-07-05。

张璐(1991-)，女，主要从事消化内科肝病的临床研究。

刘丽娜，电子信箱：liulina_dl@sohu.com。