肝硬化患者食管静脉曲张套扎术后早期再出血的危险因素分析

金 燕， 王 雪， 张玲娟， 邱 婷， 商博鑫， 廉小延， 阎春英， 段天娇， 张 蓉， 刘贵生

(陕西省人民医院 消化内一科， 西安 710068)

肝硬化患者食管静脉曲张套扎术后早期再出血的危险因素分析

金 燕， 王 雪， 张玲娟， 邱 婷， 商博鑫， 廉小延， 阎春英， 段天娇， 张 蓉， 刘贵生

(陕西省人民医院 消化内一科， 西安 710068)

目的探讨肝硬化食管静脉曲张套扎(EVL)术后早期再出血的相关危险因素。方法回顾性分析2000年1月-2016年5月收入陕西省人民医院的肝硬化食管静脉曲张并接受EVL治疗的506例患者资料，根据是否有术后早期出血分成出血组(n=38)和无出血组(n=468)。收集可能导致术后再出血的影响因素。符合正态分布的计量资料组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；独立危险因素分析采用非条件多因素logistic回归分析。结果单因素分析结果显示，2组患者在性别(χ2=5.675)、治疗前呕血次数(t=1.335)、治疗前呕血量(χ2=1.983)、黑便次数(t=2.984)、静脉曲张条数(t=1.083)、血清PT(t=2.182)、PTA(t=2.584)、Alb(t=1.046)、TBil(t=2.463)、AST(t=3.473)、腹水严重程度(χ2=8.484)、Child-Pugh评分(t=1.664)、Child-Pugh分级(χ2=15.675)、套扎点数(t=1.134)、套扎次数(t=3.902)等方面比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)。多因素logistic回归分析结果显示，男性[比值比(OR)=1.598，95可信区间(95%CI)：1.038～2.929]，Child-Pugh评分>7.2(OR=2.306，95%CI：1.443～3.031)，治疗前呕血：少量(OR=1.342，95%CI：1.014～2.627)、中量(OR=2.763，95%CI：1.356～4.122)、大量(OR=4.675，95%CI：2.321～6.929)等为EVL术后早期再出血的独立危险因素(P值均<0.05)；Alb>31.5 g/L是EVL术后早期再出血的保护因素(OR=0.411，95%CI：0.288～0.641，P<0.05)。结论EVL术后应加强对男性患者的健康教育，早期纠正肝功能、凝血功能异常，改善患者Alb水平，防治腹水，提高扎套术实施技术水平，以降低EVL术后早期再出血的发生率。

肝硬化； 食管和胃静脉曲张； 失血，手术； 危险因素

食管静脉曲张是肝硬化患者的常见并发症，尤其失代偿期肝硬化患者肝功能受损，常伴有凝血与纤溶异常，进而导致食管静脉曲张破裂出血，成为晚期肝硬化患者的主要死因[1]。食管静脉曲张套扎(esophageal varix ligation，EVL)是一种安全、有效、简单的食管静脉曲张破裂出血后止血和预防出血的治疗方法，相对于统传的经内镜注射硬化剂疗法(endoscopic injection sclerosis，EIS)，具有降低病死率、再出血率及不良反应发生率，快速根除曲张静脉的特点，被认为是应对食管静脉曲张破裂出血的一项重要手段，是目前治疗食管静脉曲张的主要方式[2]。但是，EVL术后仍有9%～19%的患者发生再出血[3]，因此分析其相关危险因素对于食管静脉曲张的治疗和EVL的应用发展具有重要意义。目前较为公认的EVL术后早期再出血的危险因素主要包括肝功能、Alb水平、腹水情况、呕血、便血等，但相关分析尚不准确全面。本研究通过对肝硬化合并食管静脉曲张患者的回顾性分析，筛选出EVL术后早期再出血的危险因素，以期能对EVL术后再出血的防治提供一定的帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2000年1月-2016年5月于本院实施EVL治疗的肝硬化合并食管静脉曲张患者共506例，根据是否有术后早期出血分成有出血组38例和无出血组468例。纳入标准：(1)符合肝硬化后食管静脉曲张的诊断标准；(2)所有患者均采取EVL治疗；(3)临床及随访资料完整者。排除标准：(1)内镜资料缺失者；(2)检验资料中PT、TBil、Alb等检验资料缺失者；(3)在行EVL的同时，施治了EIS治疗；(4) EVL术后住院时间少于10 d者。

1.2 研究方法

1.2.1 诊断方法与评估标准 EVL术后早期再出血的定义：术后24 h～42 d内再发活动性出血事件，包括呕血、黑便或便血；收缩压降低>20 mm Hg和(或)心率增加>20 次/min；无输血状态下Hb降低>30g/L。食管静脉曲张严重程度评价：采用Grade分级以及曲张静脉的直径评价(表1)。呕血量评价：(1)少量：无呕血及肉眼血便，胃液和(或)粪便潜血试验阳性；(2)中量：间歇性呕血和(或)肉眼血便，不伴循环障碍；(3)大量：短期内呕出和(或)排出大量鲜红或暗红色血(10 ml/kg)，伴循环障碍。腹水分度：(1)无腹水；(2)Ⅰ度(少量)：腹水量<1000 ml；(3)Ⅱ度(中量)：腹水量为1000～3000 ml；(4)Ⅲ度(大量)：腹水量≥3000 ml。肝硬化患者肝功能评价：采用Child-Pugh评分分级法。

表1 食管静脉曲张分级标准

注：EV,食管静脉曲张；D,食管静脉直径

1.2.2 治疗方法 所有患者手术前禁食8 h，EVL严格按照中华消化内镜学会2000年制订的EVL治疗操作规范[4]，采用奥林巴斯EVIS 240型系列电子胃镜，Wilson-Cook公司6连环套扎器。首先胃镜检查曲张静脉条数、分布，退出胃镜后，安装结扎器，再次进镜。将结扎器对准贲门上2～3 cm处的曲张静脉进行操作，尽量避免表面溃疡、明显红色征等容易导致出血的静脉血管，当镜面为红色表现时，行转动牵引并扭转360°结扎，每条食管曲张静脉均按由下向上分段结扎的方法进行结扎。一般情况下，第1次套扎后隔4周再行第2次套扎，其后隔2个月再进行第3次套扎，其后间隔为3个月(图1)。

图1 EVL治疗前后食管静脉曲张情况a：治疗前； b:治疗后

1.2.3 观察指标 观察指标包括性别、年龄、病因(乙型肝炎肝硬化、丙型肝炎肝硬化、乙型并丙型肝炎肝硬化、胆汁性肝硬化、药物性肝硬化、食管静脉曲张、自身免疫性肝硬化、其他)、治疗前呕血次数、治疗前呕血量、黑便次数、既往脾切除术、脾切除术并分流术、心脑血管病史、高血压病史、吸烟史、饮酒史、腹壁静脉显露、肝性脑病、腹水(无或少量，中等或大量)、Child-Pugh评分及分级、实验室指标(WBC、Hb、PLT、PT、PTA、Alb、TBil、ALT、AST、ALP、GGT)等；内镜下食管曲张静脉特点：静脉曲张程度、条数、是否有红色征、套扎次数、套扎点数、是否联合胃底静脉曲张黏合剂注射治疗。

2 结果

2.1 单因素分析 2组患者在性别、治疗前呕血次数、治疗前呕血量、黑便次数、静脉曲张条数、血清PT、PTA、Alb、TBil、AST、腹水严重程度、Child-Pugh评分、Child-Pugh分级、套扎点数、套扎次数等方面比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。

2.2 多因素logistic回归分析 男性，Child-Pugh评分>7.2，治疗前呕血量：少量、中量、大量为EVL术后早期再出血的独立危险因素(P值均<0.05)；Alb>31.5 g/L是EVL术后早期再出血的保护因素(P=0.008)(表3)。

3 讨论

目前，针对肝硬化导致食管静脉曲张破裂出血的治疗方法有很多，其中包括药物治疗[5]、EVL、经颈静脉肝内门体支架分流术和肝移植[6]。1986年Stiegmann等首先提出内镜下EVL，经二十多年来的发展,该技术已在国内外得到推广应用，成为治疗、预防肝硬化食管静脉曲张出血的一线治疗方案。然而，有研究[7]显示EVL术后仍有较高的出血风险，既往文献报道EVL术后早期再出血率为7.2%～10.5%，本研究为7.5%(38/506)，与以往的报道基本一致。

表2 EVL术后早期再出血单因素分析

表3 EVL术后早期再出血的多因素分析

本研究收集以往文献报道的EVL术后再出血相关影响因素进行分析，结果发现性别与EVL术后早期再出血相关，男性为出现EVL术后早期再出血的独立危险因素，分析原因可能与男性的生活习惯较差、原发疾病较重等因素有关。但也有部分文献[8]报道性别与EVL术后早期再出血无关，分析原因可能与种族、环境等因素有关。

临床发现食管静脉曲张严重程度、红色征、曲张静脉条数及套扎点数等与食管静脉曲张破裂出血有关，但以上因素与EVL术后早期再出血是否相关尚未完全清楚[9]。本研究对以上因素进行分析后发现套扎点数和食管静脉曲张条数与EVL术后早期再出血相关，而与食管静脉曲张程度及有无红色征无明显关系。EVL通过结扎曲张的食管静脉，使血管缺血、狭窄、闭塞并纤维化，从而达到止血的效果。EVL术后留下的溃疡面一般需要2～3周的时间愈合，溃疡面出血是EVL术后再出血主要原因之一，而套扎点数增多增加了溃疡的发生，进而增加了再出血的概率。既往文献[10]报道EVL套扎点数为6～20个，本研究的套扎点数与以往报道基本一致。Xu等[11]报道套扎点数是EVL术后早期再出血的危险因素。也有部分文献[12]报道食管静脉曲张程度是EVL术后早期再出血的危险因素，考虑为食管静脉曲张越严重，需要套扎的点数越多，从而增加了再出血的风险。本研究并未发现食管静脉曲张严重程度与EVL术后早期再出血相关，分析原因为本研究实施EVL时并非完全根据食管静脉曲张程度定套扎点数，多数情况下是根据所采用的套扎器械定套扎点数。因此，对于食管静脉曲张程度是否会影响EVL术后早期再出血尚需进一步观察。既往有文献[13]报道红色征与EVL术后早期出血有关，而本研究未发现红色征是EVL术后早期再出血的危险因素，但是本研究中红色征只记录了有无，而未对其程度进行分层分析，因此红色征是否是EVL术后早期再出血的危险因素尚需进一步探讨。有文献报道套扎次数与EVL术后早期再出血有关，本研究结果发现未出血组的套扎次数明显多于出血组，分析原因为多次套扎以使曲张的食管静脉完全消除。EVL多次套扎的时间间隔目前尚未达成统一的意见。多数文献报道EVL多次套扎间期在3～7周，平均为5周，考虑延长间隔时间有利于血管黏膜的修复，降低术后再出血风险，而对于EVL术后早期再出血的患者再次套扎的间隔多推荐为2周。本研究中EVL治疗间隔均超过3周，且发现早期再出血的概率并不高，因此建议EVL的治疗间期应至少超过3周。

临床发现入院前发生呕血或黑便等出血事件的食管静脉曲张患者在EVL治疗后早期再出血的风险明显升高。本研究结果显示治疗前呕血和黑便次数均为EVL术后早期再出血的危险因素，并且治疗前呕血量是独立危险因素，呕血量越大EVL术后早期再出血的风险越高。Kapoor等[14]报道食管静脉曲张患者治疗前呕血次数越多，呕血量越大，EVL治疗后早期再出血的风险越高，与本研究结果基本一致。但是治疗前呕血量的记录存在困难，可能存在一定的误差。

对于急性出血的食管静脉曲张患者，往往需要输血治疗，一般而言输血目标是将Hb恢复至7～8 g/L。以往有文献报道，输血量的多少与EVL术后早期再出血有关，输血越多术后越容易发生早期再出血，考虑原因为输血过多，会导致肝静脉压力梯度升高，从而使再出血风险升高。Kumar等[15]报道单次输血超过6 u红细胞是EVL术后早期再出血的独立危险因素。目前，针对急性出血的食管静脉曲张患者，输血量建议为50%的失血量。然而，本研究未发现输血量与EVL术后早期再出血有关，分析原因为本研究输血患者的输血量均未超过3 u，因此无法判断大量输血是否会对EVL术后早期再出血造成影响。

文献报道肝功能是EVL术后早期再出血的影响因素，肝功能越差，术后越容易发生早期再出血。本研究结果发现治疗前肝功能Child-Pugh评分和分级与EVL术后早期再出血有关，并且Child-Pugh评分>7.2分是独立危险因素，与以往的报道相一致。同时本研究发现出血组患者的AST和TBil水平高于未出血组，亦为肝功能下降的表现。以上结果提示对于肝功能较差的食管静脉曲张患者应先改善肝功能后方可实施EVL，以降低术后早期再出血风险。另外，本研究发现腹水严重程度也与EVL术后早期再出血有关，腹水越重早期再出血的风险越高，与Dai等[16]的报道一致。分析原因为腹水的产生与较差的肝功能和血管条件、较高的肝静脉压力梯度及较低的Alb水平有关，而这些因素均是导致EVL术后早期再出血的危险因素，因此中-重度腹水患者实施EVL术后早期再出血的风险较高，提示防治腹水对预防EVL术后早期再出血具有重要意义。

本研究对纳入患者的实验室指标进行分析后发现，凝血功能是EVL术后早期再出血的重要影响因素，凝血功能较差的患者EVL术后早期再出血风险较高。本研究出血组患者的PT明显长于未出血组，而PTA明显低于未出血组，表明出血组患者的凝血功能较未出血组患者差。Vuachet等[17]报道PT过长是EVL术后早期再出血的独立危险因素，与本研究结果不符，分析原因与本研究实施EVL患者的凝血功能均基本正常，无凝血功能较差的患者有关。de Franchis等[18]对269例接受EVL治疗的上消化道出血患者的临床资料进行分析，认为PT是预测术后再出血的有效参数，与本研究结果基本一致。

同时，本研究发现Alb>31.5g/L是EVL术后早期再出血的保护因素。Mostafa等[19]报道Alb<28.5 g/L是EVL术后早期再出血的危险因素，Triantos等[20]报道Alb<25.0 g/L是EVL术后早期再出血的危险因素。以上研究结果均提示，提高食管静脉曲张患者的Alb水平对预防EVL术后早期再出血具有重要意义。

综上所述，肝硬化食管静脉曲张EVL术后早期再出血与患者的性别、肝功能、凝血功能、腹水、治疗前呕血量及Alb水平等多种因素有关。EVL术后应加强对男性患者的健康教育，早期纠正肝功能、凝血功能异常，改善患者营养状况，防治腹水，提高扎套术实施技术水平，以降低EVL术后早期再出血的几率。

[1] ZHENG MQ. Risk factors of early rebleeding after esophageal variceal ligation[D]. Hangzhou: Zhengjiang Univ, 2009. (in Chinese)

张咩庆. 食管静脉曲张套扎术后早期再出血的危险因素研究[D]. 杭州： 浙江大学, 2009.

[2] ZHANG H, JIN J, ZUO F, et al. Observation on the efficacy of treating liver cirrhosis with esophageal varices bleeding using endoscopic ligation:56 cases[J]. Shandong Med J, 2015, 55(2): 63-65. (in Chinese)

张晖, 进军, 左凡, 等. 内镜下食管静脉曲张套扎术治疗肝硬化食管静脉曲张56例疗效观察[J]. 山东医药, 2015, 55(2): 63-65.

[3] LO GH, LAI KH, CHENG JL, et al. A prospective, randomized trial of sclerotherapy versus ligation in the management of bleeding esophageal varices[J]. Hepatology, 1995, 22(15): 466-471.

[4] Chinese Society of Digestive Endoscopy. Chinese Society of Digestive Endoscopy. Standard endoscopic diagnosis and treatment of esophageal and gastric varices(on trial)[J]. Chin J Dig Endosc, 2000, 17(4): 198-199. (in Chinese)

中华消化内镜学会. 食管胃底静脉曲张内镜下诊断和治疗规范试行方案[J]. 中华消化内镜杂志, 2000, 17(4): 198-199.

[5] SUN Y, REN TS, ZHAO QC. Analysis of drug use in 537 patients with decompensated liver cirrhosis[J]. Trauma Crit Med, 2016, 4(4): 229-235. (in Chinese)

孙滢, 任天舒, 赵庆春. 肝硬化失代偿期537例患者用药分析[J]. 创伤与急危重病医学, 2016, 4(4): 229-235.

[6] TSOKOS M, TURK EE. Esophageal variceal hemorrhage presenting as sudden death in outpatients[J]. Arch Pathol Lab Med, 2002, 126(12): 1197-1200.

[7] HU YW. Analysis of risk factors of rebleeding within one year after endoscopic treatment of liver cirrhosis and gastroesophageal variceal hemorrhage[D]. Nanchang: Nanchang Univ, 2016. (in Chinese)

胡友文. 肝硬化并食管胃静脉曲张出血内镜治疗术后1年内再出血风险因素分析[D]. 南昌: 南昌大学, 2016.

[8] HEIKKINEN M, VSTRIK R, KARJALAINEN-LINDSBERG ML, et al. Esophageal varices and dyspnea. A clinicopathological conference report[J]. Duodecim, 2014, 130(7): 706-713.

[9] JALLI R, KAZEM HOSSEINI-ASL M, ESHRAGHIAN A, et al. Ultra-sound based techniques and transient elastography may not be precise methods for the detection of esophageal varices in liver cirrhosis[J]. Med Ultrason, 2014, 16(1): 78-79.

[10] ZHANG JP, JIANG LY, SHEN YJ. Endoscopic ligation of multiple serial of treatment of esophageal varices[J]. J Changchun Univ Chin Med, 2016, 32(4): 816-818. (in Chinese)

张金萍, 姜连英, 沈玉杰. 内镜下多连环结扎术治疗食管静脉曲张的护理[J]. 长春中医药大学学报, 2016, 32(4): 816-818.

[11] XU L, JI F, XU QW, ZHANG MQ, et al. Risk factors for predicting early variceal rebleeding after endoscopic variceal ligation[J]. World J Gastroenterol, 2011, 17(28): 3347-3352.

[12] AL-BUSAFI SA， GHALI P， WONG P， et al． Endoscopic management of portal hypertension[J]．Int J Hepatol， 2012， 12(14)： 747-752．

[13] CHEN J , ZENG XQ , MA LL, et al. Randomized controlled trial comparing endoscopic ligation with or without sclerotherapy for secondary prophylaxis of varicealbleeding[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2016 , 28 (1): 95-100.

[14] KAPOOR A， DHAREL N， SANYAL AJ． Endoscopic diagnosis and therapy in gastroesophageal variceal bleeding[J]． Gastrointest Endosc Clin N Am, 2015， 25(3)： 491-507.

[15] KUMAR S， ASRANI SK， KAMATH PS． Epidemiology, diagnosis and early patient management of esophagogastric hemorrhage[J]． Gastroenterol Clin North Am， 2014， 43(4)： 765-782．

[16] DAI C， LIU WX， JIANG M， et al． Endoscopic variceal ligation compared with endoscopic injection sclerotherapy for treatment of esophageal variceal hemorrhage： a meta-analysis[J]．World J Gastroenterol， 2015， 21(8)： 2534-2541.

[17] VUACHET D， CERVONI JP, VUITTON L，et al．Improved survival of cirrhotic patients with variceal bleeding over the decade 2000-2010[J]．Clin Res Hepatol Gastroenterol， 2015， 39(1)： 59-67．

[18] de FRANCHIS R, BAVENO VI FACULTY. Expanding consensus in portal hypertension: report of the Baveno VI Consensus Workshop: stratifying risk and individualizing care for portal hypertension[J]. J Hepatol， 2015， 63(3)： 743-752.

[19] MOSTAFA EF, MOHAMMAD AN．Incidence and predictors of rebleeding after band ligation of oesophageal varices[J]．Arab J Gastroenterol， 2014， 15(3-4)： 135-141．

[20] TRIANTOS C， KALAFATELI M．Endoscopic treatment ofesophageal varices in patients with liver cirrhosis[J]．World J Gastroenterol， 2014， 20(36)： 13015-13026.

引证本文：JIN Y, WANG X, ZHANG LJ, et al. Risk factors for early rebleeding after esophageal variceal ligation in patients with liver cirrhosis [J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2147-2151. (in Chinese)

金燕， 王雪， 张玲娟， 等. 肝硬化患者食管静脉曲张套扎术后早期再出血的危险因素分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2147-2151.

(本文编辑：邢翔宇)

Riskfactorsforearlyrebleedingafteresophagealvaricealligationinpatientswithlivercirrhosis

JINYan,WANGXue,ZHANGLingjuan,etal.

(FirstDepartmentofGastroenterology,ShaanxiProvincialPeople′sHospital,Xi′an710068,China)

ObjectiveTo investigate the risk factors for early rebleeding after esophageal variceal ligation (EVL) in patients with liver cirrhosis.MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of 506 cirrhotic patients with esophageal varices who were admitted to Shaanxi Provincial People's Hospital from January 2000 to May 2016 and underwent EVL, and according to the presence or absence of early rebleeding after surgery, these patients were divided into bleeding group with 38 patients and non-bleeding group with 468 patients. The factors that could lead to postoperative rebleeding were collected. Thet-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data. An unconditional multivariate logistic regression analysis was used to investigate independent risk factors.ResultsThe univariate analysis showed that there were significant differences between the two groups in sex (χ2=5.675), number of times of hematemesis before treatment (t=1.335), amount of hematemesis before treatment (χ2=1.983), number of times of melena (t=2.984), number of varicose veins (t=1.083), serum prothrombin time (t=2.182), prothrombin time activity (t=2.584), albumin (Alb) (t=1.046), total bilirubin (t=2.463), aspartate transaminase (t=3.473), severity of ascites (χ2=8.484), Child-Pugh score (t=1.664), Child-Pugh class (χ2=15.675), number of ligation points (t=1.134), and number of times of ligation (t=3.902) (allP<0.05). The multivariate logistic regression analysis showed that male sex (odds ratio [OR]=1.598, 95% confidence interval [CI]: 1.038-2.929), Child-Pugh score >7.2 (OR=2.306, 95%CI: 1.443-3.031), and small, moderate, and large amounts of hematemesis before treatment (OR=1.342, 2.763, and 4.675, 95%CI: 1.014-2.627, 1.356-4.122, and 2.321-6.929) were independent risk factors for early rebleeding after EVL (allP<0.05), while Alb >31.5 g/L was a protective factor against early rebleeding after EVL (OR=0.411, 95%CI: 0.288-0.641,P<0.05).ConclusionHealth education should be enhanced for male patients after EVL, and early correction of liver function and coagulation disorders, improvement of Alb level, prevention and treatment of ascites, and improvement in technical level of ligation may help to reduce the incidence rate of early rebleeding after EVL.

liver cirrhosis; esophageal and gastric varices; blood loss, surgical; risk factors

R575.2

A

1001-5256(2017)11-2147-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.019

2017-07-19；

2017-08-09。

金燕(1980-)，女，主治医师，博士，主要从事HBV母婴传播方面的研究。