《2017年意大利共识指南：血液系统恶性肿瘤以及接受造血干细胞移植患者HBV再激活的筛查、监测、预防和预防性治疗的建议》摘译

李 鹏， 徐 辉 译， 丁惠国 审校

(首都医科大学附属北京佑安医院 消化肝病中心， 北京 100069)

《2017年意大利共识指南：血液系统恶性肿瘤以及接受造血干细胞移植患者HBV再激活的筛查、监测、预防和预防性治疗的建议》摘译

李 鹏， 徐 辉 译， 丁惠国 审校

(首都医科大学附属北京佑安医院 消化肝病中心， 北京 100069)

血液肿瘤； 造血干细胞移植； 肝炎病毒， 乙型； 意大利； 诊疗准则

HBV再激活与血液系统恶性肿瘤/造血干细胞移植(haematopoietic stem cell transplantation,HSCT)患者的高发病率和病死率相关，但关于这个问题的证据是有限的。本指南将提供该类患者的HBV筛查、监测、预防、治疗和疫苗接种的建议。 综合意大利不同医学领域学会在同期刊物发表的关于血液病患者和接受HSCT患者HBV感染的系统文献综述(至2016年12月31日)总结出该指南。本指南根据GRADE证据质量分级和推荐强度系统对每个建议的质量进行分级(表1)。

血液病患者应在化疗(chemotherapy,CHT)前筛查HBV(HBsAg、抗-HBc以及HBV阳性者的HBV DNA定量)。 所有未接受预防的HBV感染者应每月监测1次HBV DNA水平。 HBsAg阳性血液病患者和接受HSCT的患者应接受第三代抗病毒药物作为预防措施。抗HBc阳性的淋巴瘤患者和接受HSCT的患者应接受抗病毒预防。所有HBV阴性的血液病患者应接种乙型肝炎疫苗。在不久的将来，可从设计精良的研究中获取数据。

血液病患者HBV再激活与CHT中断、频繁住院、发展为肝功能衰竭和死亡有关。这些都可以通过筛查和预防的纠正措施来预防。 血液病患者的HBV再激活风险等级以及治疗和免疫抑制的时间长度并不总是可以量化的。尽管现有的国际准则专家提出了建议，但由于缺乏对照研究，许多问题仍不清楚，如哪些血液病患者HBV再激活的风险较高，HBV再激活的监测、预防和预防性治疗的类型及持续时间，这些问题需要进一步关注。

表1 推荐意见的证据等级和推荐等级(参考 GRADE 系统)

本指南综合了意大利传染病学会(SIMIT)，意大利血液学会(SIE)，意大利骨髓移植组(GITMO)和意大利病毒学会(SIV-ISV)的建议，总结了血液系统恶性肿瘤患者和(或)进行HSCT患者HBV筛选、监测、预防和治疗HBV再激活的现有证据，弥补了目前在这个问题上的数据空白。其依据文件是来自1次SIMIT、SIE、GITMO和SIV-ISV的专家团队参加的会议(2010年7月，罗马)，并基于系统的文献综述。最初的文章已经过作者的几轮审查，通过GRADE评估方法进行系统评估，以提供系统的证据质量分级(非常低、低、中等和高)和推荐强度(弱或强)。根据GRADE标准，如果存在偏倚风险、结果不一致、证据间接性差、结果不准确和出版偏倚等因素，则最初被认为是高质量的随机对照研究的证据被评定为低估。另一方面，一些观察性研究的证据，最初被认为是低质量的，如果有很大的影响，则被评为高质量。此外，该指南认为观察性研究可提供血液系统恶性肿瘤患者结局的相关信息。

1 本指南解决的问题

1.1 HBV筛查和监测

HBV筛查和监测的目的是确定可能从接受抗病毒药物(如预防或预防性治疗)中受益的血液病HBV感染患者，并检查可能激活的HBV复制。

1.1.1 在启动CHT之前哪些患者应该接受筛选？ 应该使用哪些筛选测试？ 所有诊断为血液系统恶性肿瘤和接受HSCT的患者均应在开始CHT前筛查HBV感染。筛查使早期识别的已感染患者受益于抗病毒预防或预防性的抗病毒治疗。血清恶性肿瘤患者的HBV筛查，尚无前瞻性随机对照研究来建立一种更好的筛选方法，因此国际准则中关于不应使用哪些筛选试验尚未达成一致。

推荐意见1： HBV筛选应包括HBsAg、抗-HBc和抗-HBs的血清学检测。检测结果为HBsAg阳性/抗-HBc阳性或HBsAg阴性/抗-HBc阳性/抗-HBs阳性的患者应行HBV DNA定量检测(B1)。

1.1.2 在启动抗病毒药物之前，应该使用HBV DNA检测来监测HBV再激活吗？什么是监测HBV再激活的最佳时间表？

推荐意见2：(1)接受CHT/免疫治疗的所有血液病患者以及接受HSCT治疗但尚未接受预防性治疗的HBV感染者和慢性患者，应每月监测HBV DNA(B1)。(2)接受抗病毒预防的慢性HBV感染患者，应在预防期间周期性地检测HBV，并在预防结束前再次检测以监测HBV的再激活(A1)。(3)在接受抗病毒预防的HBV感染患者中，没有数据支持HBV DNA再复制(无推荐，无数据)。

未解决的问题是慢性血液病患者[慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leakacmia, CLL)、慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukaemia,CML)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)]和接受CHT(即BCR -ABL酪氨酸激酶抑制剂)治疗患者的HBV复发监测时间表。这种情况可能使患者长期处于HBV再激活的风险中。

1.2 HBsAg阳性患者的预防

HBsAg阳性未接受抗病毒治疗的血液病患者和接受CHT治疗的患者HBV再激活发生率为10%～50%，与病死率升高有关。

1.2.1 哪些抗病毒药物应该用于治疗HBsAg阳性的患者？ 所有的HBsAg阳性患者，无论HBV DNA水平如何，均应接受抗HBV药物。拉米夫定的功效受HBV聚合酶基因突变的阻碍，其酪氨酸-甲硫氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸基因序列的突变可导致拉米夫定耐药。此外，最近的研究报道了接受拉米夫定预防性抗病毒的HBsAg阳性淋巴瘤患者的HBV再激活率为20%～30%。

推荐意见3：(1)HBsAg阳性的血液病患者应使用第三代抗病毒药物(恩替卡韦或替诺福韦)治疗，无论HBV DNA水平如何(B1)。(2)目前，恩替卡韦和替诺福韦是具有高遗传阻力的药物，用于治疗慢性HBV感染的血液病患者优于拉米夫定，无论其HBV DNA水平如何(恩替卡韦A1，替诺福韦B1)。

恩替卡韦和替诺福韦无骨髓抑制作用，具有良好的安全性。以前拉米夫定的使用和肾功能情况可指导HBsAg阳性血液病患者抗病毒药物的选择。在严重肾损伤患者中，与替诺福韦相比，恩替卡韦可能是更好的治疗方案，因为其诱导近端肾小管功能障碍和肾功能不全的风险较低。然而，如果患者以前接受过拉米夫定治疗，由于存在一定的耐药率，替诺福韦优于恩替卡韦。

1.2.2 HBsAg阳性患者应进行多长时间的抗病毒预防？

推荐意见4：(1)抗病毒预防应至少在启动CHT前1周或启动CHT时进行。应在CHT期间继续进行，并持续到CHT停止后至少12～24个月(B1)。(2)抗病毒预防后继续监测延迟的HBV再激活至关重要(A1)。

CHT停止后抗病毒治疗的持续时间是讨论的主题，因为目前没有评估CHT后治疗最佳持续时间的随机研究。尤其是，恩替卡韦和替诺福韦是否应在活动性肝炎患者中定期或无限期地服用，取决于基线HBV DNA水平(>4log10拷贝/ ml)、氨基转移酶水平和纤维化/肝硬化程度。HBV DNA和HBsAg的消失提示感染的消除并允许中止抗病毒治疗，而HBV DNA和HBsAg的消失与抗-HBs的出现相关。对于接受HSCT的HBsAg阳性患者，由于缺乏治疗最佳持续时间的数据，关于继续进行抗病毒治疗的时间存在争论；然而，在抗病毒预防停止后进行延迟HBV再激活的后续监测很明显是合理的。

1.3 HBV感染患者的预防措施：哪些HBV感染患者应接受抗病毒预防？抗病毒预防需要多长时间？

肝炎治愈(HBsAg阴性/抗-HBc阳性/抗-HBs阳性或阴性)患者的HBV再激活与患者免疫功能障碍的相关性日益增加，尤其是在血液系统恶性肿瘤的患者中。据报道，这类不接受抗病毒预防的患者HBV再激活的发生率为4.1%～41.5%。

1.3.1 淋巴瘤和HBV感染治愈的患者

推荐意见5：淋巴瘤和HBV感染治愈的患者，将恩替卡韦和替诺福韦作为预防HBV的选择性药物，拉米夫定作为替代选择药物(B2)。

2项随机研究使用恩替卡韦和替诺福韦进行一级预防，以预防血液系统恶性肿瘤和已治愈肝炎患者的HBV再激活。同一类患者的拉米夫定使用未进行对照研究。在免疫功能低下的已治愈肝炎患者中，拉米夫定是一种安全且耐受良好的药物，所以在其使用中必须仔细监测可能出现的耐药病毒株。然而，已治愈HBV感染和HBV DNA不可检测以及预计接受抗病毒预防治疗少于6个月的患者，拉米夫定耐药性发展的潜在风险很小。因此，虽然这个问题的经济学研究(成本和资源利用)没有确定，但由于拉米夫定成本最低，所以选择最便宜的抗病毒药物是合理的。

推荐意见6：预防抗病毒应在启动CHT前至少1周开始，或在CHT停止后服用至少12个月(B1)。

尽管关于CHT开始之前的几周内是预防开始的最佳时间已达成一致，但停止预防HBV的最佳时间尚未可知。免疫恢复期可能是停止抗病毒预防的最佳时机；然而，缺乏可靠的免疫恢复生物标志物使预防的最佳持续时间无法定义，特别是在血液系统恶性肿瘤的患者中。HBV感染的淋巴瘤患者停止预防性抗病毒后延迟性HBV再激活的发生率也是未知的。

1.3.2 急性T淋巴细胞白血病(acute T cell leukaemia,ATL)、MM、CLL和其他已治愈HBV感染的血液系统恶性肿瘤患者

推荐意见7：(1)已治愈HBV感染的ATL、MM和CLL的患者应进行预防性抗病毒治疗(C2)。(2)CLL患者在治疗12个月内服用拉米夫定(C2)，而ATL和MM患者的HBV预防性抗病毒治疗尚未有研究(无推荐，无数据)。

在BCR-ABI酪氨酸激酶抑制剂(即伊马替尼、达沙替尼)治疗中，HBsAg阳性的CML患者HBV再激活3例，HBV已治愈CML患者HBV再激活1例。目前，没有研究提出BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂治疗期间监测或预防CML患者HBV再激活的更好的干预策略。关于CLL，建议在HBV阳性患者中慎用依罗替尼和依鲁替尼，但最佳干预措施尚不清楚。

1.4 自体HSCT和同种异体HSCT患者的HBV感染管理策略：哪些HSCT接受者应接受抗病毒预防？应该使用哪种抗病毒药物？抗病毒预防需要多长时间？

HSCT特别是同种异体HSCT是导致HBV再激活的高风险治疗，据报道，在HBsAg阳性患者中的发生率高于HBV清除的患者。

1.4.1 HBsAg阳性的自体和同种异体HSCT接受者

推荐意见8：(1)所有HBsAg阳性的HSCT受体均应接受预防性抗病毒治疗，不论HBV DNA的水平如何(B1)。(2)应用恩替卡韦或拉米夫定进行抗病毒治疗(B1)。(3)抗生素药物应在HSCT手术前至少1周开始，并持续至少12个月(B1)。

在接受HSCT的HBsAg阳性患者中，恩替卡韦是唯一使用的高遗传障碍抗病毒药物，在这类患者中没有使用替诺福韦的数据。关于抗病毒治疗的持续时间，由于HSCT患者的总体病死率高，发表的研究有限。然而，这类患者终身抗病毒治疗是合理的。HBV DNA阴转伴随HBsAg/抗-HBs血清学转换，表示HBV感染治愈，可以停止抗病毒治疗。

1.4.2 已治愈HBV感染的自体和接受者

推荐意见9：所有抗-HBc阳性的HSCT接受者均应接受拉米夫定的预防性抗病毒治疗，不论HBV DNA的水平如何，治疗持续时间至少18个月(B1)。

理想情况下，抗病毒预防的持续时间应基于免疫机能(即CD4+计数增加到200～400细胞/mmc以上)，可能需要对同种异体HSCT受体随访数年。在预防中止时，应进行病毒血症反应和血清反转的密切监测。监控的时间并没有确定。

1.4.3 抗HBV阳性、HBV阴性的同种异体HSCT供体

推荐意见10：(1)所有的供体为抗-HBc阳性/抗-HBs阳性或阴性(HBV DNA阴性)的HBV阴性同种异体HSCT受体，应接受拉米夫定的预防性抗病毒治疗(B2)。 (2)应用拉米夫定预防治疗的持续时间尚无定论(无建议，无数据)。

1.5 有或无肝炎的血液病患者治疗HBV再激活时，第三代抗HBV药物是否应优先于第一代或第二代抗病毒药物？

推荐意见11：没有研究直接比较第三代抗病毒药物与第一代或第二代抗HBV药物治疗血液病患者CHT免疫抑制期间HBV再激活(含或不含肝炎)的临床疗效。然而，这些患者的严重后果(CHT中断、频繁住院、肝衰竭和死亡)提示HBV再激活的抗病毒治疗不可或缺。因此，应使用高效率和高抗性屏障(第三代抗HBV药物)的抗病毒药物(强烈推荐，无数据)。

随机研究表明，在慢性HBV感染的免疫活性患者中，较高的HBV DNA不可检测比例与恩替卡韦+拉米夫定、恩替卡韦+阿德福韦或替诺福韦+阿德福韦的使用有关。此外，在网络Meta分析中，使有免疫活性的慢性HBV感染患者达到HBV DNA低于检测水平，替诺福韦比拉米夫定显示出更高的疗效。

免疫受损的慢性乙型肝炎患者根据病情的严重程度，应延长其抗病毒持续时间(甚至超过12个月)并继续进行免疫抑制治疗。该类患者HBV的再激活通常与抗病毒药物的延长使用和高水平的病毒复制有关，而这也促进了在低基因屏障抗病毒药物治疗期间抗性菌株的选择，如拉米夫定。恩替卡韦和替诺福韦比拉米夫定具有更高的抗病毒效力，其使用期间耐药突变低或无耐药突变。最近，针对替诺福韦的新靶向药物(前提是替诺福韦甲酰胺治疗有免疫活性的慢性乙型肝炎患者)的2项随机研究显示，替诺福韦甲酰胺有效，并且比替诺福韦的副作用少(骨和肾)。只有一项回顾性研究和2项病例研究报道了应用较高抗病毒效力和高基因屏障药物(如恩替卡韦或替诺福韦)使血液病患者获得成功治疗的案例。

1.6 血液系统恶性肿瘤患者和(或)接受过HSCT的患者HBV感染免疫：患有血液系统恶性肿瘤的患者/接受过HSCT的患者应接种疫苗吗？应采用哪一种HBV疫苗接种方案？

推荐意见12：所有筛查时为HBV阴性的血液系统恶性肿瘤和(或)接受HSCT的患者，均应接受HBV疫苗接种，并应定期监测其抗-HBs滴度(C1)。

推荐意见13：一般建议采用标准接种方案(0、4和6个月时各20 μg)；然而，在0、2、4和6个月分别注射20 μg HBV疫苗的密集计划可能是常规方案的替代方案，其最终目的是获得更好的疫苗接种反应(C1)。

一般来说，在具有血液系统恶性肿瘤(包括急性白血病和其他骨髓增生性疾病)的成人中，抗HBV疫苗应在肿瘤治疗开始前1～2周或CHT完成后3个月注射。在开始调理方案之前，应对HBV阴性的自身或同种异体HSCT患者进行HBV疫苗接种。对于同种异体HSCT，还建议HBV阳性接受者的供体接种疫苗，这是因为供体HBV接种的适应性免疫应答可以保护受体以避免HBV的再激活。

2 结论

关于HBV筛查和监测、预防慢性或已治愈HBV感染患者HBV再激活以及HSCT中HBV感染的管理等大多数问题都是由中等质量证据的建议来处理的。HBV免疫和HBV再激活的治疗由低质量证据的研究支持。拉米夫定已治愈患者的HBV再激活监测和HBV阳性供体的HSCT接受者的预防性治疗持续时间仍然是研究空白领域。此外，到目前为止，科学文献没有提供已治愈HBV感染的ATL/MM患者的相关性指导。

未来尤其需要随机对照实验等高质量的研究来提供明确的证据：(1)淋巴瘤以外的血液疾病中HBV再激活的风险；(2)新的靶向生物制剂导致HBV再激活的风险；(3)HBsAg阳性或抗-HBc阳性的接受CHT免疫治疗或HSCT的血液病患者进行HBV预防的持续时间；(4)抗病毒药物停止后HBV DNA监测的持续时间；(5)乙型肝炎疫苗接种的最佳药物或药物组合；(6)血液病患者中最有保护性的HBV免疫方案。

[本文首次发表于Clin Microbiol Znfect, 2017]

引证本文：LI P, XU H, DING HG. An except of Italian consensus guidelines for the recommendations for screening, monitoring, prevention, prophylaxis and therapy of hepatitis B virus reactivation in patients with haematological malignancies and patients who underwent haematological stem cell transplantation - a position paper(2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2087-2090. (in Chinese)

李鹏， 徐辉， 丁惠国. 血液系统恶性肿瘤以及接受造血干细胞移植患者HBV再激活的筛查、监测、预防和预防性治疗的建议[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2087-2090.

(本文编辑：林 姣)

AnexceptofItalianconsensusguidelinesfortherecommendationsforscreening,monitoring,prevention,prophylaxisandtherapyofhepatitisBvirusreactivationinpatientswithhaematologicalmalignanciesandpatientswhounderwenthaematologicalstemcelltransplantation-apositionpaper(2017)

LIPeng,XUHui,DINGHuiguo.

(CenterofHepaticandDigestiveDiseases,BeijingYouAnHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

hematologic neoplasms; hematopoietic stem cell transplation; hepatitis B virus; Italy; practice guideline

R733； R512.62

B

1001-5256(2017)11-2087-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.007

2017-07-28；

2017-07-28。

李鹏(1977-),男, 副主任医师,主要从事肝硬化门静脉高压的机制、肝癌早期筛查及诊断方面的研究。

丁惠国, 电子信箱: dinghuiguo@ccmu.edu.cn。