评价对比剂肾病患者继发终末期肾脏病的风险模型及应用性研究

尚 祥，许舒国，崔元生，刘建雄，魏鼎泰

(福建医科大学附属宁德市医院介入科，福建 宁德 352100)

评价对比剂肾病患者继发终末期肾脏病的风险模型及应用性研究

尚 祥，许舒国*，崔元生，刘建雄，魏鼎泰

(福建医科大学附属宁德市医院介入科，福建 宁德 352100)

目的搜集与对比剂肾病(CIN)相关的临床指标，构建评判该患者继发终末期肾脏病(ESRD)的风险性模型，并验证其应用性。方法连续性纳入CIN患者为研究队列，分析研究对象初始入院时的各项临床资料及实验室检查结果，并对其进行为期18个月的随访以确认预后，依据随访结果，进行远期风险性预测和相关危重度评判分析。结果本次研究纳入215例CIN患者，14例失访，19例随访期内进展至ESRD。Cox回归分析显示，近期重复接受造影、高MRS量表评分、高尿肾损伤分子-1(uKIM-1)含量、高尿微量蛋白(umAlb)含量、高尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(uNGAL)含量为CIN患者发病18个月内继发ESRD的独立危险因素。以umAlb=36.80 ng/ml、uNGAL=128.21 ng/ml、uKIM-1=137.56 pg/ml为临界值预测CIN患者进展至ESRD的ROC曲线下面积分别为0.746、0.756、0.768。结论本研究建立CIN患者继发ESRD的风险预测模型，并对相关危险因素进行了量化，进一步完善了CIN的诊疗体系。

对比剂肾病；终末期肾脏病；对比剂；预后

对比剂肾病(contrast induced nephropathy, CIN)是指CT增强、介入等诊疗过程中使用对比剂后引发的急性肾损伤(acute kidney injury, AKl)，总发病率高达3%[1]。随着病情进展，CIN极易导致终末期肾脏病(end stage renal disease, ESRD)[2]，影响CIN患者的远期生存质量。当前对CIN尚无有效、针对性的治疗方式，因此早期评估肾功能受损程度和预后转归对降低预后风险有重要的临床价值。临床常用的肾功能评判指标，如血肌酐(serum creatinine, Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)对于评判肾功能受损、尤其是对比剂导致肾功能受损进程具有明显滞后性[3]，将其用于CIN导致的肾功能受损度分级、评判预后有较大局限性。近年来，一些新的用于反映肾功能受损程度的生物学标记物不断涌现，具有良好的临床应用前景[4]。本研究分析相关临床指标对CIN患者继发ESRD进行风险性预测、危重度评判的价值，以期进一步完善本病的诊疗体系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续性纳入我院2014年9月—2015年9月间接诊的CIN患者为研究队列，并对其进行18个月随访。CIN诊断依据2005年欧洲泌尿生殖放射协会(European Society of Urogenital Radiology, ESUR)发布的CIN指南[5]。ESRD诊断依照美国国家肾脏基金会(National Kidney Foundation, NKF)于2002年发布的肾脏病预后质量倡议(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative-chronic kidney disease, K/DOQI-CKD)[6]。

纳入标准：①明确CIN诊断，诊疗资料完整；②发病后初次就诊；③患者介入诊疗指征明确。排除标准：①患有对治疗产生干扰的疾病，如肺水肿、低血压、凝血功能障碍、心功能不全(左心室射血分数<40%)；②一般情况较差、合并严重基础疾病或难以控制的全身性感染，严重干扰临床治疗；③就诊时靶器官功能已严重受损，如进展至慢性肾脏病(chronic kidney dielace, CKD)3期及以上阶段；④合并相关泌尿系疾病，如糖尿病肾病、肾结核、泌尿系肿瘤；⑤介入意外或发生严重并发症，影响随访结果。如研究队列的患者在随访进程中出现以下情况，则将其排除出研究队列：①其他因素引起泌尿系统病情急骤变化(含死亡)；②患者及其家属因诊疗流程与院方存在纠纷。

1.2 资料收集 对所有研究对象均立即停用肾毒性药物、停止再次造影，并予以水化疗法、钙通道阻滞剂及他汀类药物以增加肾血流量、降低肾小管内对比剂浓度、改善肾小管内皮细胞功能、缩短对比剂停留时间。

登记研究对象的各项临床资料：年龄、性别、对比剂类别、相关既往史；并记录确诊CIN后24 h内的各项实验室检查指标：Scr、BUN、半胱氨酸蛋白酶抑制剂(cystain C, CysC)、尿肾损伤分子-1(urine kidney injury molecule-1, uKIM-1)、尿微量蛋白(urine micro-albumin, umAlb)、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(urine neutrophil gelatinase associated lipocalin, uNGAL)、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(urine N-acetyl-beta-D-glucosidase, uNAG)。根据MDRD公式计算肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)：GFR=186.3×Scr-1.164×年龄-0.203，如患者为女性则将计算结果再乘以0.84。

采用预判CIN发病风险的MRS量表[11]对其危重性进行粗略评判，对既往史、年龄、是否应用主动脉内球囊反搏(intra-aortic balloon pump, IABP)、血压、Scr、GFR予以评分，汇总后分级。MRS量表评分≥16分为高度危险、>5～<16分为中度危险、≤5分为低度危险。

1.3 随访 于2016年2月—2017年2月间完成18个月随访，随访形式为邀约至医院进行相关检查。随访的终点事件为CIN患者继发/未继发ESRD，如有患者退出随访队列，记载其终止随访的原因及随访截止的时间。

1.4 统计学分析 采用ACCESS软件建立数据库，使用双次录入法以完成数据核查与逻辑纠错。采用SPSS 21.0统计分析软件，对连续变量进行Kolmogorov-Smirnov检验，符合正态分布的计量资料以±s表示；不符合正态分布的计量资料以中位数表示。计数资料以率及构成比表示。

通过Cox回归模型对影响患者预后的各项临床因素进行单因素分析。构建ROC曲线评价各项影响因素对于继发不良预后事件的评判效能。依据数据结果拟合双正态模型，采用最大似然法估计相应参数，得出平滑ROC曲线。计算曲线下面积(area under curve, AUC)，并获得各指标的最佳临界值。基于最佳临界值对纳入样本进行分组，采用Kaplan-Meier(K-M)生存曲线以验证最佳临界值对于预后的评判效果，不同临界值组间比较采用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

表1 CIN患者不良预后的影响因素分析

表2 影响因素用于评判CIN患者不良预后ROC曲线的相关参数

表3 影响因素预测CIN患者不良预后K-M生存曲线的相关参数

本研究最终纳入215例CIN患者，男140例，女75例；年龄34～70岁，中位年龄53岁。最终201例患者完成随访，14例患者失访，失访区间位于随访期间的4～16个月之间。19例患者于随访期内进展至ESRD阶段。

2.1 预后结果 以CIN患者的年龄、性别、近期造影情况、对比剂种类及累计用量、MRS评分、实验室检查等临床资料为单因素，以其预后是否转归为ESRD为结局事件，采用逐步回归法进行单因素Cox回归分析。结果显示近期重复接受造影[风险比(HR)=1.619，P<0.05)]、MRS量表评分 (HR=1.439，P<0.05)、uKIM-1 (HR=1.119，P<0.05)、umAlb(HR=1.272，P<0.05)、uNGAL(HR=1.305，P<0.05)是CIN患者远期转归为ESRD的影响因素。即不考虑其他影响因素的情况下：①近期重复接受造影的CIN患者，远期继发ESRD的风险增加61.9%；②MRS量表评分每增加1分，继发ESRD的风险升高33.9%；③uKIM-1每增加1 pg/ml，继发ESRD的风险增加11.9%；④umAlb每增加1 ng/ml，继发ESRD的风险增加27.2%；⑤uNGAL每增加1 ng/ml，继发ESRD的风险增加15.5%。见表1。

2.2 影响因素对于不良预后事件的预测效能 除去非连续性变量(近期重复接受造影)，以MRS量表评分、umAlb、uNGAL、uKIM-1水平为评判结局转归的指标、以继发ESRD为结局事件，绘制ROC曲线(表2、图1)。以umAlb=36.80 ng/ml、uNGAL=128.21 ng/ml、uKIM-1=137.56 pg/ml为预测CIN继发ESRD的临界值，其AUC分别为0.746、0.756、0.768(P均<0.05)。

2.3 影响因素临界值预测预后转归的效果 分别以umAlb、uNGAL、uKIM-1的临界值为界，对所纳入患者重新分组，绘制K-M生存曲线以明确各临界值对CIN患者继发不良预后时间窗的验证效果。①以umAlb=36.80 ng/ml为临界值，两组患者随访期内未继发ESRD的时间差异无统计学意义(χ2=2.081，P=0.087)；②以uNGAL=128.21 ng/ml为临界值，两组患者随访期内未继发ESRD的时间差异有统计学意义(χ2=5.677，P=0.009)；③以uKIM-1=137.56 pg/ml为临界值，两组患者随访期内未继发ESRD的时间差异有统计学意义(χ2=4.712，P=0.017)。见表3、图2。

3 讨论

图1 MRS量表评分、umAlb、uNGAL、uKIM-1预测CIN患者不良预后的ROC曲线 图2 各指标临界值分组预测CIN患者预后转归的K-M生存函数曲线 A.umAlb； B.uNGAL； C.uKIM-1

当前对于CIN尚无有效治疗方法，一旦发生，预后通常不良，在更加理想的防控措施及更为安全的对比剂(兼具低肾毒性、低黏稠度、等渗透性)出现以前，对于CIN发病及防治机理的探讨仍然任重而道远[7]。其中，基于各项实验室检查指标建立CIN继发不良预后事件的评判体系成为当务之急。当前的肾功能指标如Scr、BUN用于评判CIN对肾功能的影响存在较多缺陷：①受对比剂所致变态反应影响，Scr、BUN于CIN早期并不会明显升高，存在显著滞后性[8]；②Scr、BUN易受到年龄、性别、饮食等因素影响，波动较大，难以作为评判CIN预后、进行危重度分层的特异性指标；③Scr、BUN在体内的蓄积只与GFR下降相关，与CIN导致的肾小管间质炎症、肾小管酸中毒、肾小管堵塞等病理进程无直接关联，不能全面反映CIN的病理生理变化[9]；④Scr、BUN敏感度较低，GFR降至机体正常代谢水平1/3以下时，上述指标才会升高。因此，当前用于评判肾功能的临床指标并不能有效评判CIN继发ESRD的风险，对于评判预后转归、进行危重度分层的临床效能十分有限。

随着实验室检查技术的突破，近年来新兴指标层出不穷，在敏感度、特异度、可重复性、可操作性、无创或低创伤方面不断优化，已经具备临床应用价值[4,10]。除GFR、Scr、BUN之外，uKIM-1、uNAG、CysC、uNGAL、umAlb等指标均被用于肾功能受损的诊断和预后评判。本研究结果提示umAlb、uNGAL、uKIM-1等指标可用于预测继发ESRD的风险性；并量化相关指标对危重度的评判效能，即明确其临界值对CIN患者继发不良预后时间窗的验证效果。作为跨膜糖蛋白的一种，uKIM-1广泛参与肾小管上皮细胞的早期损伤修复及纤维化进程[11]，在损伤后肾近曲小管上皮细胞中高表达，对肾小管早期损伤的诊断具有较高的敏感度和特异度。umAlb主要反映近曲小管的重吸收功能，能自由通过肾小球滤过膜，被近曲小管完整重吸收，且性质稳定、不易分解[12]，尿中含量升高提示近曲小管受损，可作为肾近曲小管受损的标志性蛋白物，并对远期预后转归提供参考依据[13]。肾脏损伤的早期即可激活uNGAL基因，并在尿液中检测到uNGAL蛋白[14]。Lee等[15]研究发现，在脂多糖引起的急性肾小球损伤中，足细胞也可表达脂质运载蛋白2/NGAL，提示NGAL并非仅由肾小管细胞分泌，亦可标志肾脏实质的损害。

本研究不足在于：①本研究仅局限于内地一省开展，研究对象的族群、地域、饮食因素较为单一，会对结果产生一定影响；②当前对于CIN的诊断尚无统一标准，如何界定CIN的发病时间窗亦未达成共识。根据现有诊断要求，本研究所采用的监测时间点局限于使用对比剂后48～72 h之间，未纳入造影后24 h左右的指标，可能会产生偏倚。笔者推测，如能在造影术后4～48 h内选取多个时间点测量相关指标，其结果可能更有临床意义，该设想有赖于相关诊疗指南的尽早落实；③对于计算GFR，当前临床认知亦有分歧，有研究[16]认为CKD-EPI公式较本研究所采用的MDRD公式估算效能更佳，但总体准确度仍未达到eGFR公式的应用标准，暂不足以广泛应用。有鉴于上述缺陷，今后应深入研究CIN的相关因素，使结果更加具有推广性。但临床医生应积极借鉴本研究已探明的结果，增强风险识别能力、切实改善本病患者的预后转归、有效降低医患风险。

[1] Pucelikova T, Dangas G, Mehran R. Contrast induced nephropathy. Catheter Cardiovascular Interv, 2008,71(1):62-72.

[2] 赵瑛瑛,刘东伟,王建生,等.冠状动脉介入诊疗并发造影剂肾病的危险因素.中华医学杂志,2012,92(22):1547-1549.

[3] Rundback JH, Nahl D, Yoo V. Contrast-induced nephropathy. J Vasc Surg, 2011,54(2):575-579.

[4] 齐菲,张士红.造影剂肾病危险因素的分析与防治策略.医学与哲学杂志,2015,36(12):44-46.

[5] Stacul F, van der Molen AJ, Reimer P, et al. Contrast induced nephropathy: Updated ESUR Contrast Media Safety Committee guidelines. Eur Radiol, 2011,21(12):2527-2541.

[6] Stevens PE, Levin A. Kidney disease: Improving Global Outcomes Chronic Kidney Disease Guideline Development Work Group Members. Evaluation and management of chronic kidney disease: Synopsis of the kidney disease: Improving global outcomes 2012 clinical practice guideline. Ann Intern Med, 2013,158(11):825-830.

[7] Mehran R, Aymong ED, Nikolsky E, et al. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephmpathy after percutaneous coronary intervention: Development and inifial validation. J Am Coll Cardiol, 2004,44(7):1393-1399.

[8] Xue W, Xie Y, Wang Q, et al. Diagnostic performance of urinary kidney injury molecule-1 and neutrophil gelatinase-associated lipocalin for acute kidney injury in an obstructive nephropathy patient. Nephmlogy (Carlton), 2014,19(4):186-194.

[9] 吉俊,丁小强,许迅辉,等.低渗非离子造影剂对冠状动脉介入诊疗术患者肾功能影响的前瞻性研究.中华肾脏病杂志,2006,22(10):388-392.

[10] Han WK, Wagencr G, Zhu Y, et al. Urinary biomarkers in the early detection of acute kidney injury after cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol, 2009,4(5):873-882.

[11] Chawla LS, Kimmel PL. Acute kidney injury and chronic kidney disease: An integrated clinical syndrome. Kidney Int, 2012,82(5):516-524.

[12] 张功霖,赵卫.对比剂肾病的预防及危险分层的研究进展.中国介入影像与治疗学,2012,9(12):889-892.

[13] Heyman SN, Evans RG, Rosen S, et al. Cellular adaptive changes in AKI: Mitigating renal hypoxic injury. Nephrol Dial Transplant, 2012,27(5):1721-1728.

[14] Shin YJ, Kim TH, Won AJ, et al. Age-related differences in kidney injury biomarkers induced by cisplatin. Environ Toxicol Pharmacol, 2014,37(3):1028-1039.

[15] Lee SJ, Borsting E, Declèves AE, et al. Podocytes express IL-6 and lipocalin 2/neutrophil gelatinase-associated lipocalin in lipopolysaccharide-induced acute glomerular injury. Nephron Exp Nephrol, 2012,121(3-4):e86-e96.

[16] 王晓菁,陈海平.慢性肾脏病定义及分期系统修订的进展——2012-KDIGO慢性肾脏病临床管理实践指南解读.中华老年多器官病杂志,2014,13(5):396-399.

2016版中国科技期刊引证报告相关数据——《中国介入影像与治疗学》

由中国科学技术信息研究所主持的“2015中国科技论文统计结果发布会”于2016年10月12日在北京国际会议中心举行。《中国介入影像与治疗学》杂志在《2016版中国科技期刊引证报告》(核心版)的相关数据为：

1文献来源量：181篇；

2基金论文比：0.34；

3总被引频次：704；

4影响因子：0.464；

5学科扩散指标：10.14；

6学科影响指标：0.95；

7综合评价总分：38.48。

Evaluationandapplicationofriskmodelofsecondaryendstagerenaldiseaseinpatientswithcontrastinducednephropathy

SHANGXiang,XUShuguo*,CUIYuansheng,LIUJianxiong,WEIDingtai

(DepartmentofInterventionalRadiology,NingdeMunicipalHospitalofFujianMedicalUniversity,Ningde352100,China)

ObjectiveTo evaluate the risk model of patients with secondary end stage renal disease (ESRD), and to validate its applicability by collecting clinical parameters of contrast induced nephropathy (CIN).MethodsCIN patients were continuously enrolled in the study. The clinical data and laboratory results were analyzed. Eighteen months follow-up was performed for CIN patients to confirm the prognosis, and the long-term risk prediction and related risk assessment were analyzed based on the follow-up results.ResultsTotally 215 cases of CIN patients were included in the study. Among them, 14 patients were lost in follow-up, and 19 patients progressed to ESRD stage during follow-up period.Coxregression analysis showed that the risk factors of poor prognosis in CIN patients included repeated angiography, high MRS scale score, high uKIM-1 level, high umAlb level and high uNGAL level. All of these factors were independent risk factors of ESRD within 18 months in CIN patients. Taking umAlb=36.80 ng/ml, uNGAL=128.21 ng/ml, uKIM-1=137.56 pg/ml as threshold, the areas under ROC curve were 0.746, 0.756 and 0.768 respectively.ConclusionIn this study, the risk factors of ESRD in CIN patients were predicted and quantified, and the CIN diagnosis and treatment system were further improved.

Contrast induced nephropathy; End-stage renal disease; Contrast media; Prognosis

尚祥(1982—)，男，甘肃民乐人，学士，主治医师。研究方向：介入放射学。E-mail: xiang-82@163.com

许舒国，福建医科大学附属宁德市医院介入科，352100。E-mail: 82395218@qq.com

2017-04-21

2017-09-26

R692.5； R816

A

1672-8475(2017)11-0668-05

10.13929/j.1672-8475.201704015