针刺镇痛的fMRI 机制研究进展*

侯渊涛 冯 艺

（北京大学人民医院麻醉科，北京 100044）

•综 述•

针刺镇痛的fMRI 机制研究进展*

侯渊涛 冯 艺△

（北京大学人民医院麻醉科，北京 100044）

针刺镇痛是在传统中医针刺治疗疼痛的基础上，结合现代针刺麻醉临床实践发展起来的一种有效的临床治疗技术。通过内源性大脑连接评价静息态自发性神经和代谢活性是功能磁共振(functional magnetic resonance Imaging, fMRI)神经影像学领域一个相对较新的方法。本文对近年来运用fMRI研究针刺镇痛机制的文献进行综述，发现静息态大脑的活动表现为抗相关网络，这些网络可分为“任务阳性网络”和“任务阴性网络”。针刺镇痛作用可通过改变大脑网络的拓扑结构发挥治疗作用，并能在更大的时空范围调节感知-自主神经网络的活性，进而调节机体稳态。目前在针刺特异性方面仍有争议，未来的研究可更多的以慢性疼痛患者为研究对象，进一步探究针刺镇痛的分子机制及针刺在其他疾病中的应用价值。

针刺；镇痛；功能磁共振

从针灸医学发展史可以发现，针灸不仅能广泛地治疗疼痛性疾病，还逐步被用于抑制和预防某些损伤性疼痛，并显示出卓越的效果[1]。近40多年的广泛研究已取得令人信服的证据支持针灸是治疗疾病谱的有效工具。世界卫生组织已认定超过40种疾病可以从针灸治疗中获益。其中，疼痛对针灸尤其敏感[2]。因此，在1991年至2009年发表的总共3975篇针灸研究的文章中，1647（41%）篇集中在疼痛和镇痛[3]。针刺镇痛已被认为作用于中枢神经系统的各个部分，包括脊髓、脑干，脑神经节和大脑皮层，并可通过神经激素和神经递质如阿片和γ-氨基丁酸，信号通路和免疫应答发挥作用[4]。

尽管疼痛机制的相关研究层出不穷，慢性疼痛发病机制仍存在许多未知，且治疗方法有限。因此，探索慢性疼痛的中枢机制，寻求缓解疼痛的有效方法具有重要意义[5]。目前，针刺镇痛的阿片机制已成为针刺研究方面的流行话题。最近的研究趋势是采用大脑成像技术追踪介导针刺作用的大脑结构[3]。fMRI通过监测血流动力学应答测量神经元活动，采用fMRI技术治疗疼痛和预测疼痛经历可能成为未来的发展趋势[6]。在这一背景下，本文将就近些年针刺镇痛的fMRI机制相关研究进行综述。本文的创新之处在于从神经影像学角度探讨针刺镇痛的机制，并对针刺特异性进行分析，希望能为针刺镇痛的神经影像学机制研究提供一些参考。

一、fMRI在针刺研究中的应用

fMRI技术广泛应用于与神经活性相关的血流动力学应答的测量。通过记录大脑信号、进行神经活性功能分析，fMRI在大脑功能连接、视听觉研究、情感研究、神经外科手术，疼痛管理等方面发挥重要作用[7]。由于空间分辨率高、无创、无辐射等优点，许多研究采用fMRI进行大脑对针刺的应答研究。在过去的十年中，研究大脑静息态与疾病的关系已经成为现代神经科学的主题[8]。神经影像学数据表明针刺能够调节大脑疼痛矩阵结构，可能通过调整自主神经系统发挥治疗作用，并能够改变疼痛处理的情感和认知维度[3]。

fMRI作为最重要的体内研究人类认知过程的方法之一，在过去的20年涌现了大量的相关文章。然而可靠性和可重复性已成为了关注点之一。多数研究对于结果的可靠性评价仅有模糊的概念，但可靠性对于科学的真实性、临床诊断中的应用、证据获取和科研合作具有重要意义[9]。Qiu等[10]对过去20年的针刺-神经影像学文献进行分析，发现针刺-神经成像的质控尚有待提高。由于大脑功能的复杂性和针刺操作的多样性，相似研究的结果出现差异甚至结果相反并不罕见。提高fMRI研究可靠性可通过改善扫描仪状态、良好的课题设计、采用有效的分析方法、降低个体认知差异等方法实现[9]。

二、疼痛相关脑区和功能

1.疼痛相关大脑核团

大脑对疼痛的应答包括感觉、情感和认知三个方面。没有一个脑区被认为单独负责疼痛处理过程[6]。研究发现，有6个脑区在急性疼痛中表现为持续应答，且在疼痛的感觉、情感和认知方面扮演重要角色。这些脑区是丘脑、岛叶皮层、初级躯体感觉皮层(primary somatosensory cortex, S1)、次级躯体感觉皮层(secondary somatosensory cortex, S2)、前扣带皮层(anterior cingulate cortex, ACC)、前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)[11]。外周伤害性感受器接收到刺激信号后通过脊髓、脑干、丘脑传递伤害刺激到S1和S2以进行疼痛刺激的定位和疼痛强度评价；情感和认知评价则通过杏仁核、岛叶，ACC和PFC完成。其中杏仁核、海马负责疼痛的情感维度，ACC、岛叶、PFC、顶叶相关脑区负责疼痛的认知维度（如记忆或评估）[12,13]。

2.几种大脑网络的构成和功能

大脑是由功能连接丰富的的动态系统组成的复杂网络。研究发现，静息态大脑的活动表现为抗相关网络，且互相调节以保持平衡。这些网络分为“任务阳性网络”和“任务阴性网络”，前者在执行任务时与静息态相比表现为激活，而后者表现为失活[14]。

（1）任务阳性网络

任务阳性网络在执行目标导向任务时被激活，主要涉及感觉运动皮层和注意力相关皮层[15]。研究较多的任务阳性网络包括中枢控制网络(centralexecutive network, CEN)和突显网络(salience network, SN)。CEN主要由PFC背外侧、辅助运动区(supplementary motor area, SMA)、顶叶后部和S2组成，负责目标导向的“任务模式”功能和判断决策。其中，PFC背外侧负责持续注意力、SMA进行应答选择、顶叶后部负责感知入侵或威胁、S2负责伤害性感觉[16]。SN负责内在感知-自主功能处理，包括边缘旁和皮层下结构，如双侧岛叶、ACC背侧、丘脑和黑质/红核[17]。其中，岛叶是急性疼痛试验的神经成像中最常见的激活脑区[18]。前岛叶作为SN的主要脑区，用于更高决策的导向或组织过程，且在认知控制、任务转换，尤其是CEN和默认模式网络(default mode network, DMN)的动态转换中扮演重要角色[19]。

（2）任务阴性网络

近几年关于fMRI的研究多关注针刺对静息态大脑网络的影响。其中最重要的就是DMN，包括PFC内侧，后扣带回皮层(posterior cingulate cortex,PCC)，顶叶内侧和颞叶内侧[12,20,21]。DMN是一种任务阴性网络，在清醒和静息状态时非常活跃，但暴露于外界刺激，如认知和概念上的任务或需要注意力的任务时会出现广泛失活[14]。DMN的作用涉及认知、情感、行为等方面，包括自我参照心理活动、独立于刺激的思维，监控周围环境以维持机体稳态[20,22]。

边缘系统是一组由边缘、边缘旁、新皮质区组成的区域，共同调节和整合认知、情感、感觉、生物行为、自主神经、免疫和内分泌功能。为了简单定义涉及针刺应答的大脑边缘网络，将其定义为边缘-边缘旁-新皮层网络(limbic-paralimbicneocortical network, LPNN)。LPNN也是任务阴性网络[20]。LPNN与DMN部分重叠，而前者包括更多的边缘-边缘旁结构[23]。

三、针刺镇痛对大脑网络的影响

针刺能够动员抗相关网络[20]，多项研究观察到针刺时大脑阳性网络相关脑区的激活和阴性网络相关脑区的失活[16,23～27]，提示针刺可能增强处理内源性疼痛、情感、记忆和认知的脑区的相互作用。这也支持针刺是一种身心治疗方法，能够重新建立生理心理疼痛稳态[8]。此外，针刺应答具有复杂的时间依赖特点，不同脑区的激活方式不同，包括一过性、间断、持续和双向的激活模式[28]。

1.任务阳性网络

针刺治疗时可观察到任务阳性网络的激活。对腕管综合征病人电针应答的研究[27]表明，针刺后S1，SMA，PFC区更加强烈的激活与更有效的疼痛缓解相关。提示S1、SMA，PFC区的大脑应答可作为生物标志物，预测患者是否更有可能从针刺受益。此外，在健康志愿者中观察到针刺后感觉运动相关脑区（双侧S1，S2，SMA，运动皮层）与ACC（BA32/24），辅助运动前区（BA8/6）和小脑连接增加。这些区域连接的增加可能支持低级感觉/辨别指令与高级情感/评价处理的联系[29]。

对SN的研究[16]发现，静息态右侧前岛叶表现出与SN相关的明显自主激活，且针刺时由右侧前岛叶锚定的自主激活和失活网络相对稳定。真针刺后可观察到CEN相关核团静息态活性显著增加，以及DMN相关脑区显著失活。调节改变最大的区域见于SN，尤其是一些边缘旁和皮层下区域（双侧岛叶、ACC背侧、下丘脑、丘脑、中脑导水管周围灰质、黑质/红核）。这些发现表明，针刺增强抗相关静息网络的差别，并在更大的时空范围调节感知-自主神经网络的活性，进而调节机体稳态。

2.任务阴性网络

（1）DMN

对无先兆的偏头痛、慢性背痛，慢性坐骨神经痛患者的fMRI研究[21,24,30]均发现这些患者存在DMN异常，其中慢性背痛和慢性坐骨神经痛患者均出现PFC内侧和ACC活动较健康志愿者下降[21,31]，慢性背痛患者的DMN连接减少还出现在PFC背外侧和楔前叶[31]。针刺治疗后，患者的DMN连接基本恢复到健康志愿者水平，且疼痛缓解程度与DMN连接增加程度相关。提示针刺镇痛可改善DMN构架的功能障碍[21,24,31]。

对静息态大脑功能的研究[30]表明，纤维肌痛患者的岛叶与DMN联系增加。由于DMN参与自我认知处理过程，岛叶参与疼痛状态的多个维度，如感知、情感处理和内在感受[32]，岛叶与DMN连接的增加可能反映了一种对疼痛高度注意的状态，整合入了病人的自我意识。对纤维肌痛患者针刺治疗后[18]，DMN与岛叶的联系减弱，且与疼痛缓解相关（校正P＜ 0.05）。对慢性腰痛患者[33]的研究发现，基线状态下，患者表现出DMN与ACC膝前部（为PFC内侧的一部分），左下顶叶和右岛叶连接增强，且患者基线的临床疼痛状态与DMN和右岛叶连接强度正相关。疼痛的改变与该连接强度变化平行。以上研究均提示内源性大脑连接可作为客观标志物追踪慢性疼痛患者自发性疼痛的改变，可能能够用于科研或临床，更加客观地预测结局。

Hub是指那些大于总区域的平均节点度一个标准偏差的区域[34]。提示其与其他脑网络相互作用更强，且为该网络的重要节点[35]。DMN的许多脑区在与其他脑区的连接中扮演重要角色，且作为Hub而具有更高的功能连接密度。对足三里穴和假穴位针刺后持续作用的全脑功能相关性研究[34,35]发现，在假穴位刺激前后以及真穴位刺激前，Hub主要位于枕叶、顶叶、颞叶，如双侧舌回，右侧角回和左颞上回，且空间分布相似。而在真穴位刺激后，边缘-边缘旁结构如杏仁、海马、ACC，许多顶叶区域，额叶区域变为Hub而许多枕叶区域（双侧舌回和左颞上回）不再是Hub。提示针刺能够改变功能性大脑网络的拓扑结构，且具有部位特异性，为部位和刺激相关的大脑调节作用提供了进一步证据。

（2）LPNN

多项研究[23～26]观察到针刺后LPNN相关脑区的失活和大脑网络局部连接的改变。在健康志愿者中主要表现为边缘-前额叶网络（额叶下部内侧和ACC前内侧）连接增强，LPNN的眶回、海马，海马旁连接增强，以及躯体感觉区、运动区，SMA和初级视皮层连接的显著减弱。移除针后10分钟仍能观察到局部功能连接的显著变化和远处功能连接的轻度改变。提示针刺后持续作用以LPNN的功能连接增强为特点。

对针刺的神经应答模式的研究发现，针刺应答具有复杂的时间依赖特点，包括一过性激活、间断激活、持续激活和双向应答模式[28]。其中，一过性激活主要见于扣带回中部、顶叶皮层后部和丘脑；明显的间断激活见于中脑导水管周围灰质和下丘脑，提示针刺传入通路涉及下行抗伤害性感受系统；相对持续的激活见于前岛叶和PFC，提示其在疼痛的持续控制和调节中的作用；而杏仁体、ACC膝部、海马的激活具有双向应答特点，在针刺期间活性增加，随后逐渐降至基线以下。其中，杏仁体的激活甚至开始于刺激之前，反映其情感应答特点，而针刺后的持续抑制作用反映了其既能产生和增强疼痛应答，也能通过下行抑制控制系统调节疼痛处理过程。

综上所述，针刺可能通过LPNN介导其镇痛作用，并在疼痛的情感和认知方面发挥作用，且具有复杂的时间依赖的神经应答特点。

四、针刺特异性

美国针灸协会2010年白皮书指出针刺特异性在针刺研究中仍存在矛盾[36]。针刺的特异性主要体现在真假刺激（假穴位）、针刺方式、针刺部位和研究对象这几个方面。

Qiu等[10]对过去20年的针刺-神经影像学文献进行分析发现，大脑对真穴位和假穴位的应答是否存在显著差异存在争议，这可能是由于方法学的不同。关于多数针刺效应是否为安慰剂效应也是目前存在的争议之一[2]。多项研究[35,37,38]证明，真假刺激对大脑的功能调节不同。荟萃分析发现，真假刺激的大脑应答差异见于扣带回中部，一些异质性也见于感觉皮层，边缘区和小脑。这主要取决于荟萃分析的方法[38]。与低强度电针相比，最适强度电针降低疼痛相关脑区活性更显著，镇痛效果更好。提示电针镇痛具有强度特异性[37]。进一步研究[20,26]发现，针刺可引起LPNN的广泛失活，而触摸刺激时可观察到感觉运动区（如中央前回、中央后回，岛叶）的激活。巨大的差异可能由于浅表的触摸刺激和深部神经刺激通过不同神经传递。针刺的深部刺激通过Aβ和C纤维传递，而浅表触摸刺激通过Aβ和Aδ纤维传递[26]。对真假穴位的比较发现，针刺足三里穴比假穴观察到S2和岛叶更高的BOLD活性，且S2与右侧楔前叶连接增强。提示针刺穴位比非穴位更易调节躯体感觉和疼痛相关脑区（尤其是S2和岛叶）的活性和连接[39]。

Jiang等[40]对18名健康志愿者足三里穴进行手针，电针和经皮穴位电刺激，并研究其持续效果。结果表明，以上3种方法均能在静息状态下增加大脑网络连接。手针和电针主要通过DMN发挥调节作用，而经皮穴位电刺激能够特异性地提高感觉运动网络的功能连接。Zhang等发现同一穴位用不同频率的穴位电刺激可引起不同脑区的激活[41]，提示不同的针刺方法可能涉及不同的大脑机制。

对不同穴位的针刺研究发现[25,39,42]，常用于缓解疼痛的穴位（合谷穴，足三里穴和太冲穴）对大脑网络的调节存在共性：PFC内侧，顶叶内侧和颞叶内侧在两个或全部3个穴位呈现失活；同时一些边缘-边缘旁结构有穴位特异性应答，合谷穴主要在扣带回膝前部和海马结构，足三里穴主要在扣带回膝下部，太冲穴主要在海马后部和PCC[43]。

五、展望

现有的研究对象多采用健康志愿者进行。然而，研究发现慢性疼痛患者的岛叶灰质体积与健康志愿者不同[32]，慢性疼痛患者的静息态大脑活性不同于健康人，这反映了慢性疼痛认知和情感的复杂性[16]。未来的研究可集中于针刺对慢性疼痛患者的脑功能变化影响，进一步回答针刺特异性的问题；研究神经递质在针刺镇痛中的作用；以及关注针刺在重度抑郁、阿尔兹海默病、精神分裂症，自闭症等疾病[14]中的临床应用价值和机制。

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