普瑞巴林联合度洛西汀治疗纤维肌痛：一项随机对照试验

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普瑞巴林联合度洛西汀治疗纤维肌痛：一项随机对照试验

纤维肌痛综合征的主要症状为慢性广泛性疼痛，多采用复合药物进行治疗，但大多数纤维肌痛的临床试验均为单药物试验。本试验将普瑞巴林联合度洛西汀和这两种单一药物进行比较，采用随机、双盲、4期交叉试验设计，受试者接受最大耐受剂量的安慰剂、普瑞巴林、度洛西汀或普瑞巴林-度洛西汀，治疗时间为6周。主要评估指标为每日疼痛评分（1～10）；次要评估指标为总体疼痛缓解、纤维肌痛生活质量评分（FIQ）、SF-36评分、MOS-SS睡眠量表、贝克抑郁量表（BDI-Ⅱ）和副作用等。共39例受试者完成了至少两项治疗，安慰剂、普瑞巴林、度洛西汀和联合用药期间每日疼痛评分分别为5.1，5.0，4.1和3.7（P＜ 0.05联合用药vs.安慰剂、普瑞巴林）。四组受试者中总体疼痛缓解程度为中度或以上的比例分别为18%、39%、42%和68%（P＜ 0.05联合用药vs安慰剂、普瑞巴林和度洛西汀）。纤维肌痛症生活质量评分分别为42.9、37.4、36.0和29.8（P＜ 0.05联合用药vs.安慰剂、普瑞巴林和度洛西汀），SF-36评分分别为50.2、55.7、56.0和61.2（P＜ 0.05联合用药vs.安慰剂、普瑞巴林和度洛西汀），MOS-SS睡眠量表分别为48.9、35.2、46.1和32.1（P＜0.05联合用药vs.安慰剂和度洛西汀），BDI-Ⅱ评分分别为11.9、9.9、10.7和8.9（P＜ 0.05联合用药vs.安慰剂），与安慰剂相比，联合用药组中常见不良反应为嗜睡。普瑞巴林联合度洛西汀比单一药物疗法更能从临床结局上多方面改善纤维肌痛。

普瑞巴林；抗惊厥药；度洛西汀；抗抑郁药；纤维肌痛；联合镇痛药

1.介绍

纤维肌痛是以慢性广泛性疼痛为主要特点的一种临床综合征，常伴有睡眠障碍、抑郁、疲劳和认知障碍，发病率为2%～8%。其治疗方法包括锻炼、药物疗法、物理治疗和心理治疗等。其中抗惊厥药物普瑞巴林和抗抑郁药度洛西汀是近年来广泛用于治疗纤维肌痛的两种药物，两者可通过不同的药理学作用来缓解疼痛，因而有人认为两者联合使用可产生相加作用。然而，联合治疗的有效性仍缺乏严谨可靠的数据。为了填补这一知识缺口、满足临床需要，本试验将普瑞巴林-度洛西汀联合用药和这两种药物单独用于纤维肌痛的治疗进行了比较。

2. 研究设计

本研究为单中心、4期（每6周为1期）、交叉设计、随机双盲试验，试验分为四组：安慰剂组（Pl）、普瑞巴林组（Pg.）、度洛西汀组（D）和联合用药组（C）。在本试验中，由于部分受试者需接受安慰剂治疗且在药物减量期/清除期受试者仅接受微小剂量的镇痛药物，在接受研究药物治疗前，我们先予以患者一定的镇痛药，包括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药和阿片类药物（≤200 mg口服吗啡等效量/天）。根据平衡拉丁方交叉双模拟试验设计，采用双盲随机的方法将患者进行编号，分至24组，每组采用1～4连续数字随机编号，受试者即接受对应的药物治疗。在整个治疗过程中，治疗形式均为两组外形不同的口服胶囊（绿色胶囊=普瑞巴林或对应的安慰剂；蓝色胶囊=度洛西汀或对应的安慰剂），有效药物和相应的安慰剂在外形上完全相同。试验过程中，绿色胶囊用法均为每天两次（早和晚），蓝色胶囊均为1天1次（晚上）。胶囊使用剂量为药物的每日最大剂量，普瑞巴林450 mg（每天3粒）、度洛西汀120 mg（每天4粒）。

3. 结果

（1）对象：本试验共招募到47名候选人，其中6名被剔除，其余41名受试者进行随机分配，试验结束时共有39例受试者完成了至少2期治疗并纳入有效性分析。

（2）主要结果：为了便于理解试验结果，图A概述了整个试验设计流程。图B绘制了各治疗期内的每日平均疼痛评分（与各治疗期顺序无关）。初级分析显示各治疗顺序（P= 0.1）和药物残留（P= 0.87）对结果均无显著影响，但治疗期（初级结果调整后P= 0.003）和治疗作用（P＜ 0.001）有显著差异。MTD（最大维持量期）期平均疼痛评分(±SEM)如下：安慰剂=5.1±0.3；普瑞巴林=5.0±0.3；度洛西汀=4.1±0.3；联合用药= 3.7±0.3。联合用药的疼痛评分低于安慰剂（P＜ 0.001）和普瑞巴林（P＜ 0.001）。度洛西汀的疼痛评分低于安慰剂（P＜ 0.001）和普瑞巴林（P= 0.003）。次要分析显示，在疼痛变化百分比（%改变±SEM）方面，联合用药（27.5%±6.0）比普瑞巴林（1.4%±5.6，P= 0.01）和安慰剂（-7.1%±5.5，P= 0.003）的镇痛作用更为显著。

（3）次要结果：MTD期疼痛缓解程度为中度或以上的受试者百分比情况如下：安慰剂18.4%、普瑞巴林38.5%、度洛西汀41.7%、联合用药67.7%。联合用药和度洛西汀组、普瑞巴林组比较均有P＜ 0.05；联合用药和安慰剂P＜ 0.0001；度洛西汀和安慰剂之间P= 0.04；普瑞巴林和安慰剂、度洛西汀和普瑞巴林之间差异无统计学意义。MTD期最严重的疼痛评分，联合用药组低于安慰剂和普瑞巴林；度洛西汀组最严重疼痛评分低于安慰剂和普瑞巴林；MTD期夜间痛评分，联合用药组低于安慰剂和普瑞巴林，但与度洛西汀比较差异无显著性意义；度洛西汀夜间痛低于安慰剂。简易McGill疼痛问卷评分四组结果为联合用药低于安慰剂、普瑞巴林、度洛西汀（均有P＜ 0.05）。单药物治疗时普瑞巴林的平均MTD（408.4 mg）高于联合用药的MTD（384.9 mg，P= 0.02）。单药物治疗时度洛西汀的平均MTD剂量（105.0 mg）高于联合用药时的MTD（99.7 mg，P= 0.04）。纤维肌痛生活质量问卷联合用药评分低于安慰剂、普瑞巴林、度洛西汀。SF-36评分联合用药高于安慰剂、普瑞巴林、度洛西汀。MOS-SS睡眠量表评分联合用药低于安慰剂、普瑞巴林、度洛西汀。BDI -Ⅱ评分联合用药低于安慰剂。贝克焦虑问卷评分各治疗组间无差异。在BPI干预评分中，疼痛对日常生活影响的程度，联合用药组和度洛西汀组均显著低于普瑞巴林和安慰剂组（P＜ 0.05）。对于疼痛影响睡眠的程度，联合用药和度洛西汀组均小于普瑞巴林和安慰剂组（P＜ 0.05）。关于疼痛对于生活乐趣的影响，联合用药和度洛西汀小于安慰剂组（P＜ 0.05）。

试验期间AEs情况如下：在剂量增加期，困倦在联合用药组的发生率（35.1%）高于安慰剂组（7.5%，P= 0.004）；；失眠在联合用药组的发生率（18.9%）低于安慰剂组（50%，P= 0.008）；失眠在普瑞巴林的发生率（20%）低于安慰剂组（50%，P= 0.009）；呕吐在普瑞巴林的发生率（5%）低于安慰剂组（22.5%，P= 0.05）。在MTD期，困倦在联合用药组的发生率（26.5%）高于度洛西汀组（5.3%，P= 0.02），也高于安慰剂组（5.3%，P=0.02）；失眠在安慰剂组的发生率（34.2%）显著高于联合用药组（11.8%，P= 0.03），也高于普瑞巴林组（7.9%，P= 0.01）。在药物减量期/洗脱期，头痛在联合用药组的发生率（29.4%）高于安慰剂组（10%，P= 0.04）。在MTD期，用安慰剂、普瑞巴林、度洛西汀或者联合用药治疗，平均压痛点个数各种药物之间没有显著性差异。

4. 讨论

本研究是首次将抗惊厥药物和抗抑郁药联合用药与这两种药物单独用于治疗纤维肌痛进行比较的随机对照试验。本研究结果证明普瑞巴林-度洛西汀联合用药在缓解疼痛方面要优于普瑞巴林单独用药；联合用药虽然有优于度洛西汀单独用药的趋势，但是没有达到显著性差异。在次要评估指标上，包括总体疼痛缓解、纤维肌痛生活质量评分（FIQ）、SF-36评分以及简化版McGill疼痛问卷总分，联合用药优于度洛西汀或者普瑞巴林单独用药。虽然联合用药发生嗜睡的频率更高（与度洛西汀单独用药相比），但安全性评估试验证实，与单独用药相比，普瑞巴林-度洛西汀联合用药仍处于可耐受的范围。实际上，联合用药时普瑞巴林和度洛西汀的MTD都显著低于单独用药，说明了这两个药物的不良反应有一定程度的重叠。然而，联合用药在低剂量下，也能产生更优的总体疼痛缓解效果，表明联合用药产生的叠加镇痛效果更为显著。因嗜睡在度洛西汀和普瑞巴林中均较常见，我们不能排除这些治疗方法通过生理活动的减少来减轻疼痛的可能性。因此，未来的镇痛试验可通过同时评估生理活动和疼痛来澄清镇痛、副反应以及生理功能之间的关系。

由于该联合试验中还包含了普瑞巴林和度洛西汀单独用药的头对头比较，因而这也是我们知晓的首例直接比较一种抗抑郁药和一种抗惊厥药治疗纤维肌痛的临床试验。在这一比较中，度洛西汀在疼痛缓解和BPI的分量表方面均优于普瑞巴林。但MOS-SS睡眠量表结果显示，普瑞巴林在改善睡眠方面优于度洛西汀。

总而言之，该研究结果表明，普瑞巴林联合度洛西汀可安全有效地改善纤维肌痛的各个临床结局，如：疼痛缓解、身体机能和患者总体生活质量，但联合用药时可能会增加嗜睡的发生率。更大规模的临床试验可有助于提高本研究结果的准确性。

(Gilron I,et al. Combination of pregabalin with duloxetine for fibromyalgia: a randomized controlled trial. Pain, 2016,157:1532 ～ 1540. 戴丽华 译 马 柯 校 )

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.03.002