腹侧基底丘脑GABA能传递的降低参与慢性炎症痛的发病机制

张守平 魏 健 李 鹏

（临汾市第四人民医院疼痛科，临汾 041000）

•国际译文•

腹侧基底丘脑GABA能传递的降低参与慢性炎症痛的发病机制

腹侧基底丘脑(ventrobasal thalamus, VB)包括腹外侧核和腹后中间核，是伤害性信息传递到大脑皮层的重要中继站。已有研究表明，VB核团接受丘脑网状核(thalamic reticular nucleus, TRN) GABA能投射。TRN的GABA能抑制神经元主要通过作用于VB 核团中的GABAA受体起调控作用。到目前为止， VB核团GABA能传递是否参与慢性炎症痛的发病机制，尚不清楚。本研究以完全弗氏佐剂(complete Freund's adjuvant, CFA)诱导的慢性炎症痛为模型，利用药理学、基因组学和光遗传学等方法，对此进行深入探讨。研究结果：（1）利用体微透析技术结合高效液相色谱分析方法发现，慢性炎症痛大鼠对侧丘脑VB细胞外GABA水平显著性下降。（2）慢性炎症痛时期，VB局部给予GABAA受体的激动剂蝇蕈醇（muscimol,MUS），可以抑制慢性炎症痛大鼠的热痛敏行为；同样，光遗传学特异地激活TRN-VB通路的GABA能神经元，抑制慢性炎症痛中的热痛觉敏化现象。（3）Cre-LoxP系统特异地敲除突触内GABAA受体的γ2亚基（在丘脑的含量丰富），慢性炎症痛的恢复时间显著性延长。以上结果说明，丘脑VB核团GABA能传递的降低参与慢性炎症痛的发病机制。

（Zhang C,et al. Sci Rep, 2017, 7:41439. 刘风雨 译）

•临床病例报告•

臭氧治疗糖尿病周围神经病理性疼痛72例临床观察

张守平Δ魏 健 李 鹏

（临汾市第四人民医院疼痛科，临汾 041000）

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.03.017

△通讯作者 lftlyyzsp@163.com

随着生活质量的提升，糖尿病成为最常见的慢性病之一，糖尿病神经病理性疼痛(diabetic neuropathie pain，DNP)是糖尿病病人最常见的慢性并发症之一[1]，有报道发病率在60%～90%[2]，其中36%存在严重的难治性疼痛。糖尿病病人出现DNP后，3年生存率约为53%[3]，严重影响生活和工作，疼痛长时间得不到解决则会出现抑郁甚至死亡[4,5]。糖尿病周围神经病理性疼痛病因复杂机理不清楚，对该病的治疗目前主要靠药物维持，但是药物的一些不良反应，如头晕、恶心或药物剂量大对肝、肾功能产生一定毒副性，使病人不能继续药物治疗。一些疼痛介入手段可以避免上述不良反应，且效果不错，结合自己医院实际情况，我科采用臭氧注射治疗72例取得了良好的疗效，且该方法操作简单，风险小，适合基层医院开展，现报告如下：

方 法

1. 一般资料

回顾性分析我院疼痛科自2012年4月至2015年9月收治的糖尿病周围神经病理性疼痛的病人，从中筛选符合糖尿病并发周围神经病理性疼痛病例72例，其中男性48例、女性24例。病人平均年龄62岁，年龄最大者72岁，最小者53岁，糖尿病病程5～15年，并发周围神经病理性疼痛病程6～18个月。疼痛评分采用模拟视觉评分法(visual analogue scale, VAS)。

纳入标准： ①所有病例均符合糖尿病周围神经病理性疼痛诊断标准；②疼痛剧烈，严重影响正常生活，VAS评分大于7分，且疼痛病史大于6个月小于18个月；③口服药物治疗有效果，但是不能耐受药物不良反应者，或者对药物毒副作用恐惧者；④药物治疗有效果，但是对药物过敏；⑤药物加巴贲丁可以引起难以控制的血糖升高而拒绝者；⑥因为口服药物太多恐惧药物对肝、肾功能有损害者。

排除标准：①有严重精神障碍不能配合治疗者；②有凝血功能障碍者；③对臭氧过敏者；④对神经阻滞治疗有心理障碍或者家属不能理解者；⑤糖尿病足坏死者；⑥有多器官功能衰竭者；⑦昏迷及危重病人。

2.治疗方法

首先向病人和家属说明臭氧神经注射的机理、治疗效果、术后注意事项、可能发生的并发症，并且在有创操作治疗同意书上签字。病人平卧治疗台，根据疼痛部位和神经走行充分暴露手术视野，标记穿刺点，戴无菌手套，手术区域常规消毒，铺手术治疗单，0.5%利多卡因局部皮下麻醉，用G6号神经阻滞针在标记部位穿刺，避开主要脏器、血管、神经到达靶点，穿刺过程中询问病人有无放射痛，回抽无血及其他液体，注射0.5%利多可因1～1.5 ml，其后向内缓慢注入32 µg/l臭氧液1～3 ml。可以多个部位注射，但臭氧液总量小于20 ml。术后观察20分钟，无不良反应，手术结束。每周治疗2次，4次为一个疗程。

3. 疗效评定标准

分别记录治疗前后，一个疗程后，随访2周、4周、6周、8周后VAS评分。VAS评分为：0分为无疼痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～9分为重度疼痛，10分为极重度疼痛。有效：疼痛减轻，可以忍受，生活可以自理，VAS评分小于7分。无效：疼痛剧烈或者与治疗前无差别，或者VAS评分大于等于7分，仍需要药物治疗。

4.统计分析

数据采用SPSS 17.0分析，多样本率比较应用c2检验 ，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

结 果

72例病人全部采用电话随访，均无不良反应，穿刺部位无局部感染、坏死，肢体远端无神经伤等临床表现。所有病例治疗后72小时内均有效。随访2、4、6、8周后，有效率分别为98%、98%、94%、58%。进行c2检验(P＜ 0.01，见表1)。因此，治疗2～4周效果为最好。

讨 论

糖尿病周围神经病理性疼痛是糖尿病的严重并发症，为了防止并发糖尿病周围神经病理性疼痛，故早期可干预治疗疼痛、营养神经，防止周围神经敏化甚至中枢神经敏化。

糖尿病周围神经病理性疼痛发病机理不清楚，主要有以下学说：①损伤神经异位放电；②交感神经系统活动与DNP；③中枢下行性抑制系统功能减退；④ 离子通道活性改变；⑤神经生长因子的作用；⑥丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路；⑦小胶质细胞的活化；⑧脊髓背角GABA受体的变化与DNP。有报道认为其发病机理与糖尿病引起周围血循环障碍、代谢障碍以及神经营养因子减少等多种因素共同作用有关，治疗效果十分不理想[6]。许多研究表明，血管功能障碍、缺血，缺氧、神经营养不足和外周炎症因子是DNP的重要发病机，可以导致病人神经病理性疼痛[7,8]。近些年有学者研究表明高脂、高糖饮食造成的肥胖和高脂血症是引起II型糖尿病病人或动物周围神经病变的重要因素[9]。

一般认为神经末梢（伤害性感受器）受到各种伤害性刺激（物理的或化学的）后，疼痛信号通过疼痛神经纤维传到脊髓后角上行再交叉到对侧后角到达大脑，而引起疼痛感觉。同时，中枢神经系统对疼痛的发生及发展具有调控作用。在组织损伤和炎症反应时，受损部位的细胞如肥大细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等释放多种炎症介质。

医用臭氧具有强氧化作用，能中和、抑制多种炎性介质及致痛物质的合成与释放，扩张局部血管，从而产生镇痛作用。其对椎间盘突出症、软组织疼痛和骨关节炎有良好的疗效[10]。 同时有人报道臭氧周围神经注射治疗带状疱疹后神经痛有较好的效果[11]，有研究发现臭氧可以直接作用于神经末梢,并刺激抑制性中间神经元释放脑腓肽等物质, 达到镇痛作用; 同时臭氧代谢后可在局部直接改善神经末稍组织缺氧状况。臭氧局部注射后刺激局部组织产生类似针灸样的疗效, 使体内产生内源性镇痛物质, 缓解疼痛[12]。糖尿病引起周围神经营养障碍，炎性介质及致痛物质不断产生，臭氧周围神经阻滞治疗短期效果明显，远期效果差，如本组病人随访8周后有效率只有58%。周围神经阻滞治疗主要并发症是穿刺中损伤神经和血管，本组病人采用局部皮下浸润麻醉，穿刺过程中询问病人有无放射痛，到达治疗靶点回抽无血及其他液体，其目的是防止损伤神经或误穿入血管引起血栓，在靶点注射0.5%利多卡因，目的是防止臭氧注射过程引起疼痛。若能在B超指导下穿刺可以有效预防穿刺过程中神经损伤或误穿入血管引起臭氧血栓。

表1 72例患者的随访疗效(8周)

本研究观察结果病人均无不良反应，而且表明臭氧周围神经注射治疗糖尿病周围神经病理性疼痛是简单有效的方法，可以反复治疗，但要严格掌握适应证和禁忌证，严格执行神经阻滞治疗规范。

综上所述，臭氧液神经注射治疗能很好的解决糖尿病病人的周围神经病理性疼痛，同时臭氧可以使微循环得到改善，对组织缺血、缺氧有明显的疗效。对于病人来说，臭氧的不良反应很小，感染率极低；在费用方面也极大的减轻了病人的经济负担，因此可以在基层医院大力推广。

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