聚 焦 疼 痛

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聚 焦 疼 痛

循标治本——细分疼痛类型会改善治疗效果(Michael Eisenstein)

2014年丹麦神经内科医生Sindrup报告的一项关于改进现有疼痛治疗模式的临床研究。标志着临床对于神经病理性疼痛的治疗认识开始转变。对于神经病理性疼痛的治疗，Sindrup依据疼痛的症状表现来分类进行治疗，其结果优于传统的病因分类治疗。疼痛可表现为烧灼样、电击样、麻木或针刺感等，因损伤原因而不同。疱疹后神经痛通常是自发的电击样疼痛，但是在有些人也可以表现为痛觉超敏。应用多种问卷量表将疼痛症状细分，对于明确疼痛性质和治疗有着重要意义。例如，奥卡西平对温度和针扎反应过度的疼痛类型效果好于反应非过度型三倍以上。临床上使用问卷、QST、皮肤活检甚至基因检查等多种工具将疼痛细分，可能会提高药物治疗的有效率和针对性。

尚不完整的拼图 ——精准寻找慢性疼痛的病因(Eryn Brown)

许多学者研究慢性疼痛的基因, 希望找到治疗的靶点。尽管许多基因已被证实与疼痛相关，至今未有突破性的发现。在相关领域有两种研究策略。第一种方案通过研究罕见的家族性疼痛障碍来发现单基因突变。例如，遗传性红斑肢痛症在全球存在于30～40个家族中，它就是由于单基因突变导致钠离子通道NaV1.7过度兴奋。如果未来能找到NaV1.7的抑制物，则可能治疗遗传性红斑肢痛。第二种方案是在大量疼痛病人中筛查DNA，寻找和疼痛相关的基因变异。研究证实，与许多慢性疾病相同，慢性疼痛是由基因和环境共同作用产生，而相关的基因可能成百上千。研究的局限性在于基因组筛查通常不足以发现变异，而慢性疼痛的临床分类还不够细致。有些学者已经开始表观基因组的研究，希望揭示疼痛的更多遗传学信息。

展示疼痛的位置——现代科技正在揭示疼痛模式(Simon Makin)

英国Reading大学的神经学者应用功能磁共振研究疼痛在大脑中的激活部位。通过这个方法，既可以提供一个衡量疼痛的客观方法，又可以研究急性和慢性疼痛的不同。疼痛通常和诸多区域构成的“疼痛矩阵”相关联，包括躯体感觉皮层、扣带回前部、岛叶、前额叶以及丘脑。研究者应用机器-学习技术区分不同疼痛的特征模式，例如生理和心理的疼痛、造成痛感和不造成痛感的高温、预期和回忆的疼痛等。疼痛受期待(和安慰剂有关)、注意力、情绪甚至个性等因素影响。研究证实很多因素可以改变疼痛的激活模式。

很多功能与解剖区域仅和慢性疼痛相关，而和急性疼痛无关。有研究证实，慢性疼痛的发展过程中，病人岛叶和伏隔核的灰质密度降低。此外，前额叶内侧与伏隔核的联系增强预示慢性疼痛的发生，精准度达80%。当疼痛由急性向慢性转变，大脑的激活向情感和奖赏区域转移。学者们在啮齿类动物模型上已经可以用抑制伏隔核神经元的药物阻止急性向慢性疼痛的转化，而人类研究也正在进行中。疼痛的影像学客观化展现对于药物研发和无法表达疼痛的人群（例如婴儿、昏迷者、失智者）具有重要意义。这方面研究有一些进展，然而仍有许多局限。有学者称，我们可以通过影像学确认某些疼痛，但永远不能通过影像学排除疼痛，因为人的大脑有个体特异性。

疼痛也不平等——谈性别在疼痛研究中的区别(Jeffrey Mogil)

疼痛和镇痛方面的性别差异是真实存在而且非常明显的。在研究生期间，Mogil偶然发现某种对雄性大鼠起作用的药物在雌鼠上毫无效果。自此，他开始了疼痛的性别差异研究。尽管有大量的证据支持疼痛的性别差异，直至今天，许多疼痛领域的研究者仍没有将雌性动物纳入研究中。数据显示女性比男性对疼痛更敏感，忍受度更低。Mogil的研究发现：雄鼠和雌鼠在脊髓中参与疼痛处理的免疫细胞完全不同：雄鼠通过小胶质细胞，而在雌鼠中是T细胞。基于许多性别差异研究，在全球范围内正在出台政策要求：临床前实验要纳入两种性别的动物。2014年，NIH（美国国立卫生院）已要求在临床前研究中考虑性别差异。然而，2015年“Pain”杂志发表的71篇使用鼠的研究性论文中，56篇仅研究了雄鼠，6篇仅研究雌鼠，6篇未披露动物性别，而仅有3篇（4.2%）使用了两种性别的动物。研究中拒绝纳入两种性别的原因可能有：①研究者担心纳入雌性动物会增加新的变量，因为雌性动物有性激素的波动；②担心增加样本数量和研究成本；③需要在动物发情周期的不同阶段重复研究。Mogil希望对疼痛研究同行传递一条信息：在研究中要纳入两种性别，这样从大局看才能更加造福人类和社会。

真实的谎言——对“假药”的真实反应(Jo Marchant)

安慰剂的作用机制已经被研究了几十年，现在学者们倾向于认为安慰剂不仅仅只是临床研究的对照组，而本身可以成为一种治疗手段。安慰剂的现代应用始于1955年，美国医生Henry Beecher通过分析了15项研究得出结论：不管病人的主诉是什么，三分之一的病人会对安慰剂有明显反应。安慰剂通常作为研究的对照组，但是现在有大量文献提示：安慰剂真的可能有效。

1978年，神经科学家Jon Levine做了一项研究：将生理盐水静脉注射入术后病人体内并告之为吗啡，结果三分之一病人感到疼痛明显减轻，而加入纳洛酮（阿片受体拮抗剂）后，病人的疼痛又重新出现。Levine的研究是革命性的，因为它说明病人不是简单想象或者装作疼痛被安慰剂缓解。安慰剂的镇痛效果是由内啡肽、大麻素、多巴胺或者降低前列腺素介导。影像学也证实安慰剂可以改变脑内的激活区域。安慰剂的效果与病人的期待相关，因此在真实的镇痛药之后使用安慰剂往往可以获得良好效果。有研究提示，如果病人被告知药物是安慰剂，仍可收到相当的效果。因此临床上有时会使用真实药物和安慰剂各一半的处方。美国哈佛医学院的学者Kaptchuk说，未来在某些情形下，医生可能会坦诚的告之病人安慰剂也是治疗的一部分。

吗啡之外——不久的将来可能有替代选择(James Mitchell Crow)

澳洲男孩Michael在15岁时被同学踢到背部造成椎间盘破裂。在接受了多达12轮手术、身上植入了许多骨科钉棒之后，他的疼痛仍然剧烈，难以入睡，大量强阿片类药物无法缓解。这样的病例其实并不少见：全球每五位成年人中就有一位持续受到疼痛困扰，通常还伴有睡眠缺失、抑郁、失业和家庭关系受到影响。和Michael受到明显外伤不同，许多人的疼痛始于轻微的损伤。

针对这类慢性疼痛的有效药物并不多，许多医生因此会为病人开强阿片类药物，这也导致阿片类药物成瘾日趋严重。研究者们试图寻找新的替代治疗方案。强阿片类药物对于辅助治疗和急性期治疗效果好，然而长期使用可能导致耐药或成瘾。新的药物如曲马多（美国1995年批准）和他喷他多（2008年批准）在这方面较吗啡有优势。南澳大利亚大学学者Julie Fleet指导产妇生产时使用芬太尼的鼻喷剂，收到了辅助镇痛的满意效果。此外，有学者研究内啡肽的相似物在镇痛方面的应用。

急性疼痛转变为慢性疼痛可能和以下因素相关：之前已经存在的焦虑、抑郁、已有疼痛、个体差异以及急性疼痛的程度。具备这些危险因素的病人遇到急性疼痛后及时接受医疗干预可能减少发展为慢性疼痛的几率。一旦发展为慢性疼痛，病人还可以接受脊髓电刺激来控制疼痛。随着技术的进步，脊髓电刺激的有效率显著提高，因此它不应该只是作为疼痛无法缓解时的最后选择。文初提到的病人Michael接受了脊髓电刺激器的植入，并且配合药物的综合治疗。现在，他已得到疼痛的明显缓解，可以安然入睡、独立生活、甚至到海外度假。

总之，新的药物、仪器以及早期干预带给病人更好的疼痛控制。

(van Hecke O,et al. Pain, 2014,155:654 ～ 662.乔梁 杜涛 译 李勇杰 校 )

导语：2016年7月《Nature》推出疼痛专刊，分别从生理病理、诊治现状、发展前景、社会负担等多角度介绍了疼痛，我刊编译部分内容与读者分享。

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.07.002