晚期癌症病人出现复杂性重度疼痛的个体化治疗案例分析

李占东 李萍萍

（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所中西医结合暨老年肿瘤科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 ，北京 100142）

·临床病例报告·

晚期癌症病人出现复杂性重度疼痛的个体化治疗案例分析

李占东 李萍萍△

（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所中西医结合暨老年肿瘤科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 ，北京 100142）

癌痛发生于30%～50%的早中期恶性肿瘤病人和75%～90%的晚期肿瘤病人[1]。有效的治疗可以使70%～90%的癌痛有效缓解[2]。但是目前约30%的病人临终前严重疼痛没有得到缓解[3]。其中晚期癌症病人疼痛的复杂性，是导致疼痛控制不理想的一个原因。如何解决晚期癌症病人尤其是消化道肿瘤病人出现癌痛合并肠梗阻的有效镇痛，以及癌痛合并神经病理性疼痛的联合用药，是临床上比较棘手的问题。本文通过对一例晚期癌症病人出现的复杂性重度疼痛治疗过程中遇到的各种问题的治疗进行分析，总结了重度癌性疼痛合并神经病理性疼痛及肠梗阻时，大剂量吗啡的使用、阿片耐受病人的滴定及剂型转换、辅助用药的使用、多学科会诊等一系列治疗经验体会，希望对广大临床工作者在今后的癌痛治疗有所借鉴。

方 法

1. 一般资料

病人刘某某，男，48岁。病人入院诊断为结肠癌pT4N1M0术后，双肺多发转移，腹膜后、腹主动脉旁、盆腔多发淋巴结转移，骨L1、L5、S1及左骶髂关节转移。

2. 肿瘤治疗史

手术及术后辅助化疗： 2009年3月24日在北京大学肿瘤医院行“乙状结肠癌根治术”，术后分期为pT4N1M0。术后于2009年4月21日起行XELOX方案化疗8周期 。末次化疗时间：2009年9月15日。此后定期复查。

转移后一线化疗：2011年12月8日查PET-CT示“双肺多发转移，腹膜后、腹主动脉旁、盆腔多发淋巴结转移”，行FOLFOX4化疗8周期，4周期后评效为缩小SD，8周期评效为PD（右肺新发病灶）。

二线化疗及姑息放疗：2012年4月16日行希罗达单药化疗1周期停药（因左侧腰部及下肢酸胀较治疗前加重）。病人服用羟考酮缓释片10 mg Q12 h，疼痛可以控制疼痛至2～3分。2012年5月开始，病人左下肢疼痛逐渐加重，查骨扫描示：L1、L5、S1及左骶髂关节代谢旺盛。MRI示：椎体骨质破坏，考虑转移，突破骨皮质侵犯椎旁软组织，左侧腰大肌受累可能（见图1）。2012年8月在我院放疗门诊行骨转移灶姑息放疗（T12-L2椎体6MVX DT=40Gy/20F/4W）。 病人自觉放疗后疼痛情况减轻。

三线化疗：2012年9月病人结束放疗后复查，胸部CT提示肺部转移较前进展，于2012年10月17日至2013年1月11日行FOLFIRI方案化疗6周期，3周期评效SD，6周期评效PD。

四线治疗：于2013年3月5日至2013年10月1日入组ASPECCT研究，给予西妥昔单抗治疗7月，之后因病情进展停药。

3. 疼痛治疗史

2012年4月出现左侧腰部及下肢酸胀疼痛，考虑为L1、L5、S1及左骶髂关节转移、肿瘤压迫神经引起。疼痛诊断为：癌性骨痛合并神经病理性疼痛。开始口服羟考酮缓释片10 mg q12 h。2012年8月在我院放疗科行骨转移灶姑息放疗（T12-L2椎体6MV-X DT=40Gy/20F/4W）， 病人自觉放疗后疼痛情况减轻。2012年9月肿瘤进展，之后疼痛逐渐加重并出现左下肢麻木、活动困难，至2012年12月羟考酮缓释片加量至240 mg q12 h，病人仍感觉药物只能维持8 h左右镇痛效果，遂改为160 mg q8 h，病人诉疼痛较前减轻，疼痛控制良好。之后病人病情继续进展，2013年1月底羟考酮缓释片逐渐加量至280 mg Q8 h同时联合加巴喷丁0.6 g，每日3次、NSAIDS治疗（因胃肠道反应不能耐受停用），辅助给予通便治疗。疼痛控制不佳，爆发痛仍可达6～7分，每日2～3次，需要吗啡解救治疗。疼痛严重影响病人的生活，基本无法行走，同时有严重便秘。

图1 MRI示：椎体骨质破坏，考虑转移，突破骨皮质侵犯椎旁软组织，左侧腰大肌受累。

2013年2月经我院及外院麻醉科、疼痛科、放疗科、介入科等多位疼痛介入治疗专家会诊，因行鞘内镇痛泵治疗风险高并且费用高昂，家属拒绝。遂将加巴喷丁由600 mg, 每日3次调整至1 200 mg,每日3次；加用激素治疗：甲强龙80 mg 静脉点滴，每日1次连用3日，之后改为强的松5 mg，每日1次维持。疼痛控制良好。之后病情进展疼痛逐渐加重，至2013年12月羟考酮缓释片剂量调整为560 mg q8 h。

2013年12月16日出现肠梗阻（见图2），无法口服镇痛药物。考虑主要与椎体转移压迫中枢神经（同时有双下肢运动及感觉丧失），导致的麻痹性肠梗阻，次要因素为镇痛药物所致。治疗给予方法：下胃管，胃肠减压，肥皂水灌肠，可排气排稀便。同时给予抑酸、生长抑素、静脉营养支持治疗。病人住院期间始终没有自主排便。12月18日入院后24小时给予静脉吗啡滴定，第二日换算成芬太尼贴剂67.2 mg (8大贴），因爆发痛频繁，剂量调整为84 mg（10大贴），100.8 mg（12大贴），仍有比较频繁的爆发痛。考虑病人消瘦明显，皮下脂肪少，继续增加芬太尼贴剂效果不理想，故将芬太尼贴剂减至10大贴，同时加用静脉微量泵泵入吗啡，镇痛效果满意。2014年1月10日至2月24日病人镇痛药药物稳定在：芬太尼贴剂（84 mg）+静脉吗啡700 mg 24 h +吲哚美辛栓 1/3 qd，期间每日有1～2次爆发痛。该病人24小时总的阿片类药物剂量相当于口服吗啡3 300 mg，爆发痛给予80 mg静脉吗啡解救治疗。

2014年1月15日至1月21日病人间断出现谵语。请我院心理康复科会诊后，考虑与处理爆发痛使用高剂量吗啡80 mg 静脉注射冲击镇痛有关，将处理爆发痛的吗啡降至30 mg后并给予氟哌啶醇5 mg治疗后缓解。2014年2月24日突然出现喘憋、谵语、神志不清，考虑与病情进展，肺转移加重有关。反复给予氟哌啶醇治疗后效果不明显，给予地西泮10 mg 肌肉注射后缓解。

图2 2013年12月20日立位腹平片提示：肠管积气明显，考虑肠麻痹。

结 果

该病人为晚期癌症，反复抗肿瘤治疗后，出现重度癌性疼痛合并神经病理性疼痛及肠梗阻，通过专科及多学科会诊，积极使用大剂量阿片类药物、辅助药物等镇痛治疗，减轻了痛苦，改善了生活质量，病人于2014年2月27日安静去世。

讨 论

1. 晚期恶病质癌症病人中，使用大剂量阿片类药物进行镇痛，只要密切监测，是安全有效的。

该病人镇痛药物最大剂量是芬太尼贴剂(84 mg)/72 h +静脉吗啡700 mg 24 h，若换算成单纯芬太尼贴剂为235.2 mg（28大贴），但是该病人由8大贴加量至12大贴后仍有比较频繁的爆发痛，止痛效果不理想，无法继续加量。考虑原因有二，一为芬太尼对神经病理性疼痛效果差，二为芬太尼贴剂是通过皮下吸收达到止痛效果的，一些晚期恶病质病人消瘦明显，皮下脂肪少，导致芬太尼贴剂无法很好地被吸收利用。该病人同时合并肠梗阻，无法口服阿片类药物。另外，终末期病人及家属期望舒适镇痛同时降低费用。故多途径、两种及以上阿片类药物联合镇痛是一种可行的个体化治疗方案。该病人存在弥漫的肺转移（见图3），应用大剂量口服羟考酮和大剂量的吗啡及芬太尼贴剂并未出现呼吸抑制，说明在晚期恶病质癌症病人中，使用大剂量阿片类药物进行镇痛，只要密切监测，是安全的。杨兴华等[4]回顾性分析显示采用大剂量阿片类镇痛药对终末期癌痛病人是安全有效的。秦健勇等[5]也报道了吗啡持续静脉微泵注射治疗可以安全应用于恶液质合并重度癌性疼痛的病人，未见严重不良反应，起效迅速，疗效确切。

图3 2013年1月22日胸部CT：双肺弥漫转移结节

2. 神经病理性疼痛的治疗

2008年，国际疼痛学会(international association for the study of pain, IASP)将神经病理性疼痛定义更新为：“由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛”[6]。临床表现以牵扯样痛、电击样痛、针刺样痛、撕裂样痛、烧灼样痛、重压性痛、膨胀样痛及麻木样痛较多见，可出现痛觉过敏和感觉异常。神经病理性疼痛的发病机制复杂，包括解剖结构改变和功能受损，常由多种机制引起。包括外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、脊髓胶质细胞的活化、离子通道的改变等。可能涉及的病理变化包括：神经损伤、神经源性炎症、末梢神经兴奋性异常、交感神经系统异常和神经可塑性的变化[7]。该病人为骨与椎旁软组织转移导致脊髓压迫引起的神经病理性疼痛。NCCN成人癌痛指南推荐：神经病理性疼痛属于特殊疼痛, 其对阿片类药物的反应程度要低于其他病理生理原因所造成的疼痛。在治疗方面，若阿片类药物无法充分缓解，应该在阿片类药物的基础上辅助使用抗抑郁药或者（和）使用抗惊厥药物，同时可加用激素类药物[8]。那么对神经病理性疼痛，哪种强阿片类药物效果最佳呢？羟考酮是目前神经病理性疼痛（MNP）治疗中作用最肯定、研究最多的纯阿片受体激动剂。与其它阿片类药物相比较，该药在神经病理性疼痛治疗中的优势明显：无论单药还是联合治疗都能显示较好的止痛效果。羟考酮在神经病理性疼痛治疗中的优势，可能与其对κ-受体的选择性激动作用有关[9]。加巴喷丁属于抗惊厥药，为钙通道调节剂，是神经病理性疼痛的一线用药，作用机制为调节电压门控钙通道α2δ亚基，减少谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质释放[7]。该病人在应用加巴喷丁方面，开始按指南推荐起始剂量300 mg，每晚1次，每3天增加50%～100%的剂量，逐渐加量至1 800 mg，效果仍不理想，经过会诊剂量增加至3 600 mg后同时加用激素治疗后在羟考酮缓释片维持原剂量的情况下，疼痛得到明显改善。

3. 在使用镇痛药时的晚期病人出现谵妄的鉴别与处理

谵妄是癌症病人，特别是晚期癌症病人常见的一种精神症状。在NCCN 成人癌痛临床实践指南中指出, 如果病人在使用阿片类药物治疗的过程中出现了谵妄, 且未发现导致谵妄的其他原因 (如高钙血症、中枢神经系统病变、肿瘤转移、其他作用于精神系统的药物等)，可以考虑更换阿片类药物或联合使用非阿片类镇痛药以减少阿片类药物的剂量， 除此以外， 还应考虑到使用抗精神病药物如氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平等药物来控制[10]。

该病人第一次出现谵妄，病情稳定，理化指标无明显恶化，心理科会诊考虑与处理爆发痛使用高剂量吗啡80 mg 静脉注射冲击镇痛有关，将处理爆发痛的吗啡降至30 mg后并给予氟哌啶醇5 mg治疗后缓解。第二次出现谵妄考虑与病情进展，肺转移加重有关。反复给予氟哌啶醇治疗后效果不明显，给予地西泮后缓解。故鉴别谵妄原因，对治疗的正确选择十分重要。

4. 专科与多学科会诊不可或缺

对于难治性癌痛病人，应该及早进行专科及多学科会诊。该病人出现局部骨转移的疼痛，遂进行了放疗专科会诊行局部放疗镇痛。因不能耐受口服镇痛药物的不良反应及口服药物无法达到充分的镇痛效果，进行了疼痛专科及麻醉科会诊，通过辅助用药的调整、静脉联合外用阿片类药物治疗达到了充分镇痛的目的。另外，因骨转移破坏导致明显的压缩性骨折需要行经皮椎体成形术，硬膜外、鞘内给药，神经阻滞等介入性手段在癌痛治疗中的应用也应该得到重视。

5. 晚期癌症病人特别是终末期姑息治疗的原则

世界卫生组织在肿瘤工作的综合规划中确定了预防、早期诊断、根治治疗和姑息治疗四项重点。由此可见，姑息治疗是癌症控制方面一个必不可少的内容。姑息治疗应该贯穿癌症治疗始终。当抗癌治疗可能不再获益时和那些预期生存时间仅几天至几周的终末期癌症病人，以姑息治疗为主。姑息治疗主要是缓解症状，如疼痛、厌食、便秘 、疲乏、呼吸困难、呕吐、咳嗽、口干、腹泻、吞咽困难等，以此减轻痛苦，改善生活质量。同时重视精神心理问题和心理照护。

[1]van MH, JM de Rijke, AG Kessels,et al. High prevalence of pain in patients with cancer in a large population-based study in The Netherlands. Pain, 2007.132(3): 312 ～ 320.

[2]Caraceni A, Hanks G, Kaasa S,et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidencebased recommendations from the EAPC. Lancet Oncol,2012. 13(2): e58 ～ 68.

[3]孟志强,于尔辛.癌痛的治疗和中医药的作用[J].中华肿瘤杂志, 2003, 25(4):408 ～ 409.

[4]杨兴华,方明治,陈娟.大剂量阿片类药物治疗终末期癌痛病人的临床分析.中国疼痛医学杂志,2010,16, (2):83-86.

[5]秦健勇,谢长春,邓晓芳.吗啡持续静注用于恶液质合并重度癌痛治疗的安全性研究.现代肿瘤医学,2010, 18(03):562 ～ 563.

[6]Jensen TS, Baron R, Haanpää M,et al. A newde fi nition of neuropathic pain. PAIN, 2011, 152:2204 ～ 2205.

[7]神经病理性疼痛诊疗专家组.神经病理性疼痛诊疗专家共识中国疼痛医学杂志, 2013, 19 (12):705 ～710.

[8]NCCN Guidelines Adult Cance Pain,Version 1.2013:36.

[9]李小梅,董艳娟,李慧莉,等. 癌性神经病理性疼痛的阿片药物治疗.中国疼痛医学杂志, 2011, 17,(8):454 ～ 458.

[10]庞英,唐丽丽.肿瘤病人谵妄的诊治原则.中国疼痛医学杂志.2012, 18 (10):586 ～ 589.

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.07.017

△通讯作者 lppma123@sina.com