恩替卡韦联合肝动脉化疗栓塞术治疗乙肝相关性肝癌临床效果的Meta分析

陈慧华++文玲波++李建安+贾燕华

[摘要] 目的 系統评价恩替卡韦联合肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗乙肝相关性肝癌临床效果。 方法 检索中国知网（CNKI）、万方、维普、Pubmed、The Cochrane Library、Embase数据库，检索年限为数据库建库至2017年4月，纳入恩替卡韦联合TACE治疗乙肝相关性肝癌的临床随机对照试验（RCTs），采用Jadad评分法进行文献质量评价，运用RevMan 5.2软件进行Meta分析。 结果 共检索出275篇文献，通过筛查最终纳入文献10篇，共844例患者被纳入Meta分析。Meta分析结果显示：恩替卡韦联合TACE治疗乙肝相关性肝癌患者在近期临床疗效（OR=2.47，95%CI：1.54～3.95，P=0.0002），谷丙转氨酶改善情况（OR=-34.23，95%CI：-46.24～-22.21，P<0.00001），HBV DNA定量改善情况（OR=-2.91，95%CI：-4.16～-1.67，P<0.00001），甲胎蛋白改善情况（OR=-33.86，95%CI：-37.91～-29.82，P<0.00001）优于单纯TACE治疗，而两组患者1年生存率（OR=1.94，95%CI：0.89～4.22，P=0.09）差异无统计学意义。 结论 恩替卡韦联合TACE治疗乙肝相关性肝癌患者效果优于单纯TACE治疗，值得临床推荐应用。

[关键词] 恩替卡韦；乙肝；肝癌；肝动脉化疗栓塞术；Meta分析

[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）10（b）-0093-05

Meta analysis of the clinical efficacy of antiviral combined with TACE in the treatment of hepatitis B virus associated hepatocellular cancer

CHEN Huihua WEN Lingbo LI Jian′an JIA Yanhua

Department of Oncology， the Second Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Liuzhou 545006， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of antiviral combined with transarterial chemoembolization （TACE） in the treatment of hepatitis B virus associated hepatocellular cancer. Methods The following databases such as CNKI， Wanfang Date， VIP， PubMed， The Cochrane Library， Embase were retrieved from the time of the database established to April 30， 2017.Randomized controlled clinical trials （RCTs） that antiviral combined with transarterial chemoembolization in the treatment of hepatitis B virus associated hepatocellular cancer were included， the Jadad score method was used to carryout quality assessment. Meta-analysis was conducted by RevMan 5.2 software. Results A total of 275 papers were searched. Finally 10 references， 844 patients were included in the Meta analysis. Meta analysis results showed that the Antiviral combined with TACE in the treatment of patients with hepatitis B related hepatocellular cancer in the near future clinical efficacy （OR=2.47， 95%CI：1.54-3.95，P=0.0002）， ALT improve condition （OR=-34.23， 95%CI：-46.24--22.21， P < 0.00001）， HBV DNA quantitative improve condition （OR=-2.91， 95%CI：-4.16--1.67，P <0.00001）， AFP improve condition （OR=-33.86， 95%CI：-37.91--29.82，P < 0.00001） were better than simple TACE treatment. There were no significant differences between two groups in 1-year survival rate （OR=1.94， 95%CI：0.89-4.22，P=0.09）. Conclusion Antiviral combined with TACE is superior to simple TACE in the treatment of hepatitis B related liver cancer， which is worthy of clinical recommendation.endprint

[Key words] Antiviral； Hepatitis B virus； Hepatocellular cancer； TACE； Meta analysis

肝细胞癌是最常见的原发性肝癌，在全球所有癌症发病率中位居第5位，其中约90%的患者继发于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染[1-2]。原发性肝癌大部分患者在确诊时已进入中晚期，手术根治的比例不到30%[2]。目前，对于无法进行手术治疗的原发性肝癌患者为了延长生存时间推荐肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）进行治疗[3]。研究报道导致TACE患者术后死亡的主要原因为肝功能衰竭和复发，HBV-DNA持续复制和长期肝脏炎症被认为是原发性肝癌复发进程的关键因素。因此，对于行TACE患者进行有效的抗HBV治疗被认为是一种适当的治疗方案[4]。近年来，大量研究报道了具有抗HBV病毒复制作用的恩替卡韦联合TACE治疗乙肝相关性肝癌临床效果的临床随机对照试验（randomizedcontrolled clinical trials，RCTs），但研究结果不尽一致，为进一步评价恩替卡韦联合TACE治疗乙肝相关性肝癌临床效果，本研究采用Meta分析方法，进一步评价其治疗作用，为临床广泛应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 恩替卡韦联合TACE治疗乙肝相关性肝癌的RCTs，以中文或英文为发表语言种类。

1.1.2 研究对象 所有纳入病例均诊断为乙肝相关性肝癌，至少随访1年以上。

1.1.3 干预措施 对照组给予TACE治疗，试验组在对照组的基础上口服恩替卡韦。

1.1.4 结局指标 以患者的近期疗效、丙氨酸氨基转移酶（ALT）改善情况、HBV-DNA定量改善情况、甲胎蛋白（AFP）改善情况、1年生存率。

1.2 排除标准

①综述、摘要等文献；②文献数据不完整；③动物实验及细胞组织研究；④对于重复发表、不同数据库重复收录情况的文献。

1.3 文献检索策略

以“恩替卡韋”“乙肝”“肝癌”“相关性”“肝动脉化疗栓塞”等为中文主题词检索中国知网、万方、维普等数据库；以“Antiviral”“hepatitis B virus”“HBV”“hepatocellular cancer”“livercancer”“hepatoma”“transarterial chemoembolization”“TACE”等为主题词检索PubMed、The Cochrane Library、Embase数据库，所有文献检索从各数据库建库到2017年4月。

1.4 数据资料提取与质量评价

1.4.1 数据资料提取 由两位评价员独立对文献数据资料提取，意见不一致由第3位评价员协助解决。资料提取内容包括：纳入文献第一作者、病例组和对照组的样本量、干预措施、观察指标、随访时间、文献质量评价等。

1.4.2 文献质量评价 根据随机对照试验Jadad评分标准[5]中改良评分量表对纳入文献进行质量评价，认为大于3分的为高质量文献，具体如下：①随机序列产生方法：计算机法或随机数字表法计2分；未有具体方法的计1分；按住院号或就诊顺序等产生的计0分。②盲法研究：方法正确采用双盲法的计2分；采用单盲法的计1分；未提及和使用的计0分。③退出和失访：对退出及失访病例数的理由给出详细描述的计1分；没有提到退出或失访的为0分。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行数据分析，采用Q检验和I2检验评估各项研究之间的异质性[6]，若PQ﹥0.10且I2﹤50%，表明各项研究之间不存在异质性，用固定效应模型进行数据合并分析[7]；反之则使用随机效应模型[8]；敏感性分析采用依次踢除单个研究，重新合并效应量，再判断结果的可靠性；发表偏倚性分析，对纳入研究大于等于10项的研究采用漏斗图进行分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果

初检文献共计275篇，经过查阅摘要及全文后，初步纳入文献26篇，对文献进一步阅读，排除无随机对照、综述、无法提供详细数据等16篇，共计纳入研究10篇，全部为中文文献，包括试验组436例和对照组408例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图及结果

2.2 纳入文献的基本情况及文献质量评价

所纳入的10篇文献中，有1篇描述了具体的随机方法，也无随机方案是否隐藏分组等信息；10篇研究均有对回访和退出有关的特殊说明，根据Jadad评分表认为大于3分的为高质量研究，本研究纳入文献为中、高质量研究，纳入研究的基本情况见表1。

2.3 合并分析结果

2.3.1 恩替卡韦联合TACE治疗乙肝相关性肝癌近期疗效的Meta分析 有5项研究[9，15-18]对两组患者的近期疗效进行比较，Meta分析结果显示，与对照组比较，试验组近期疗效显著提高（OR=2.47，95%CI：1.54～3.95，P=0.0002）。见图2。

2.3.2 恩替卡韦联合TACE治疗乙肝相关性肝癌ALT改善情况的Meta分析 有10项研究[9-18]对两组患者ALT改善情况进行研究，Meta分析结果显示，与对照组比较，试验组患者ALT有显著性改善，（OR=-34.23， 95%CI：-46.24～-22.21，P < 0.00001）。见图3。

2.3.3 恩替卡韦联合TACE治疗乙肝相关性肝癌HBV DNA定量改善情况的Meta分析 有6项研究[9，12-14，16，18]对两组患者HBV DNA定量改善情况进行比较，Meta分析结果显示，试验组患者HBV-DNA定量改善情况明显优于对照组（OR=-2.91，95%CI：-4.16～-1.67，P<0.00001）。见图4。endprint

2.3.4 恩替卡韦联合TACE治疗乙肝相关性肝癌AFP改善情况的Meta分析 有7项研究[9-10，12，14-16，18]对两组患者AFP改善情况进行研究，Meta分析结果显示，试验组AFP改善情况显著优于对照组（OR=-33.86， 95%CI：-37.91～-29.82，P < 0.00001）。见图5。

2.3.5恩替卡韦联合TACE治疗乙肝相关性肝癌1年生存率的Meta分析 有7项研究[10-12，15-18]对两组患者的1年生存率进行研究，Meta分析结果显示，两组患者1年生存率差异无统计学意义（OR=1.94，95%CI：0.89～4.22，P=0.09）。见图6。

2.4敏感性分析

为评估研究结果的可靠性，对本次Meta分析进行敏感性分析，通过对各项研究中的个例研究进行依依剔除，结果发现未对各项研究结果产生影响，表明本次Meta分析结果稳定。

2.5 发表偏倚性分析

本研究只对ALT改善情况作漏斗图进行发表偏倚分析，对纳入研究少于10项的未做漏斗图分析。其中ALT改善情况漏斗图呈明显的不对称，表明本研究存在发表偏倚，估计原因与阴性結果未得到发表有关。见图7。

图7 恩替卡韦联合TACE治疗乙肝相关性肝癌ALT改善

Meta分析的漏斗图

3 讨论

目前，TACE术已成为不能实施手术切除原发性肝癌患者的常用治疗方法，而原发性肝癌患者多合并HBV，在行TACE治疗时，不仅能够激活HBV复制能力，加用化疗药物会伴随正常肝组织损害抑制机体免疫力，增加了病毒的激活，使肝损害加重甚至出现肝衰竭[19-20]。恩替卡韦作为一种新型抗乙肝病毒药物，其能够有效降低乙肝病毒中多聚酶的活性，进入乙型肝炎DNA中，结合和阻断乙型肝炎DNA链的延伸，从而阻碍HBV进一步复制。但长期服用，价格过高，部分患者选择价格相对低廉、易产生耐药性的其他核苷酸类似物。因此，本研究综合大量研究，对其联合TACE治疗乙肝相关性肝癌的效果进一步评价。

本研究结果显示：恩替卡韦联合TACE对乙肝相关性肝癌患者的近期疗效和ALT、HBV-DNA定量、AFP改善情况均优于常规TACE治疗，提示恩替卡韦联合TACE能够延缓乙肝病毒进一步复制，改善患者的部分临床症状。但在乙肝相关性肝癌1年生存率的Meta分析中，两种治疗方法对乙肝相关性肝癌患者1年生存率的影响差异不大，可能是患者中晚期肝癌的生存时间限制了随访的时间跨度。

本研究的不足之处：①部分研究未实施盲法，对结果可能有一定的影响；②部分研究纳入的病例数较少，也在一定程度上影响研究结果；③文献检索可能存在不全面问题；④被纳入文献的研究者进行科学研究的不严谨性，致使文献的可信度降低。

综上所述，本研究表明恩替卡韦联合TAEC对乙肝相关性肝癌患的近期临床疗效及部分实验室指标均有较好的改善作用，可以延缓乙肝病毒进一步复制，值得在临床应用，但本研究的结果具有一定的倾向性，容易受偏倚的影响。因此，今后更多的临床尚需开展一些多中心、大样本的高质量的随机对照盲法试验研究，进一步对本结果进行验证，本研究结果仅作为参考。

[参考文献]

[1] El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma [J]. N Engl J Med，2011，365（12）：1118-1127.

[2] 杨广辉，刘立民，韩正祥，等.经导管肝动脉化疗栓塞联合经皮穿刺微波凝固治疗对原发性肝癌患者Th22细胞数量和功能的影响[J].中华消化病与影像杂志：电子版，2015，5（2）：81-85.

[3] 张呈，陈昌南，林云笑，等.替吉奥联合经肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝细胞癌的疗效观察[J].临床肝胆病杂志，2014，30（1）：55-57.

[4] Huang G，Lai ECH，Lau WY，et al. Posthepatectomy HBV reactivation in Hepatitis B-related hepatocellular carcinoma influences postoperative survival in patients with preoperative low HBV-DNA levels [J]. Ann Surg，2013，257（3）：490-505.

[5] Moher D，Pham B，Jones A，et al. Does quality of reports of randomizedtrials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses [J]. Lancet，1998，3（52）：609-613.

[6] Dawey SG，Egger M. Meta-analyses of randomised controlled trials [J]. Lancet，1997，350（9085）：1182.

[7] Mantel N，Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease [J]. J Natl Cancer Inst，1959，22（4）：719-748.

[8] DerSimonian R，Laird N. Meta-analysis in clinical trials[J]. Control Clin Trials，1986，7（3）：177-188.

[9] 郭宏华，晁阳，李岩，等.抗病毒治疗对乙型肝炎相关原发性肝癌临床疗效的影响[J].中国老年学杂志，2011，31（16）：3016-3018.endprint

[10] 轩杰，马生录，唐江燕，等.恩替卡韦联合肝动脉化疗栓塞术治疗乙型肝炎相关中晚期肝癌患者的疗效观察[J].宁夏医学杂志，2013，35（10）：947-948.

[11] 王满，赵立群，徐峰，等.抗病毒治疗对经肝动脉化疗栓塞乙肝相关原发性肝癌的作用[J].实用医学杂志，2014， 30（22）：3620-3621.

[12] 郭锰.恩替卡韦联合介入治疗乙型肝炎相关原发性肝癌的临床研究[J].中国普通外科杂志，2014，23（7）：898-903.

[13] 谢湘平.抗病毒治疗乙型肝炎相关原发性肝癌患者临床疗效观察[J].海峡药学，2016，28（8）：173-174.

[14] 吴菊意.恩替卡韦联合介入治疗乙型肝炎相关原发性肝癌临床效果观察[J].中国实用医药，2016，11（16）：173-174.

[15] 杨阳，杨龙，魏燕，等.抗病毒联合TACE治疗乙肝病毒阴性肝癌的临床研究[J].中华肿瘤防治杂志，2016，23（1）：25-29.

[16] 王丽君，卜文哲，陈华，等.TACE联合恩替卡韦治疗乙型肝炎相关原发性肝癌回顾性分析[J].中华肿瘤防治杂志，2014，21（20）：1617-1622.

[17] 王忠，刘启榆，杨伟，等.介入治疗联合抗病毒治疗乙肝相关肝癌的疗效分析[J].中华肿瘤防治杂志，2016，23（S1）：158-159.

[18] 胡興龙，王胜智，康志龙，等.乙型肝炎继发肝癌患者TACE术围术期使用恩替卡韦的临床观察[J].中国药房，2017，28（2）：246-249.

[19] Zhong JH，Xiang BD，Gong WF，et al. Comparison of long-term survival of patients with BCLC stage B hepatocellular carcinoma after liver resection or transarterial chemoembolization [J]. Plos One，2013，8（7）：e68183.

[20] Shaikh T，Cooper C. Reassessing the role for lamivudine in choronichepatitis B infection：a four-year cohort analysis [J]. Can J Gastroenterol，2012，26（3）：148-150.

（收稿日期：2017-06-07 本文编辑：李岳泽）endprint