CIK联合化疗对卵巢癌疗效的Meta分析

段文丽+王峰+张燕++周航

[摘要] 目的 探討细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）联合化疗对卵巢癌的疗效。 方法 以“细胞因子诱导的杀伤细胞”“CIK”“DC-CIK”“化疗”“卵巢癌”为检索词，计算机检索PubMed、The Embase、Cochrane Library、Medline、中国知网，维普和万方数据库，收集建库以来至2017年6月发表的符合要求的随机对照试验（RCT）或非随机同期对照试验（NRCCT），应用RevMan 5.3软件进行Meta分析。 结果 共纳入10项研究包括788例患者。Meta分析结果显示：与单纯化疗相比，联合治疗组可以显著提高卵巢癌治疗的总有效率（OR=1.93，95%CI： 1.36～2.74，P=0.0002）、疾病控制率（OR=2.42，95%CI：1.46～4.02，P=0.0007）、1年生存率（OR=2.71，95%CI：1.46～5.03，P=0.002）、2年生存率（OR=2.30，95%CI：1.31～4.04，P=0.004）和无进展生存期（MD=3.66，95%CI：1.31～6.01，P=0.002），但两组的总生存期（MD=4.75， 95%CI：-3.58～13.07，P=0.26）比较差异无统计学意义。 结论 CIK能提高卵巢癌患者的化疗效果，延缓肿瘤进展，但对总的生存期无影响。

[关键词] 细胞因子诱导的杀伤细胞；化疗；卵巢癌；Meta分析

[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）10（b）-0080-05

Meta-analysis of chemotherapy combined with cytokine-induced killer cells in the treatment of ovarian cancer

DUAN Wenli1 WANG Feng2 ZHANG Yan1 ZHOU Hang1

1.Department of Abdominal Oncology， Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Guizhou Province， Zunyi 563000，China； 2.School of Public Health， Zunyi Medical University， Guizhou Province， Zunyi 563000， China

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness of chemotherapy combined with cytokine-Induced killer cells （CIK） in the treatment of ovarian cancer. Methods "Cytokine-induced killer cells" "CIK" "DC-CIK" "chemotherapy" "ovarian cance" as the retrieval words， the databases such as PubMed， Embase， the Cochrane Library， Medline， CNKI， VIP and WanFang Date were retrieved from the time of the database established to June 2017. Satisfactory randomized controlled clinical trial （RCT） or non-randomized concurrent control trial （NRCCT） were included. Meta-analysis was conducted by RevMan 5.3 software. Results Overall， 10 studies involving 788 patients with ovarian cancer were included. The results of Meta-analysis showed that， compared with chemotherapy alone group， the response rate （OR=1.93， 95%CI： 1.36-2.74， P=0.0002）， disease control rate （OR=2.42， 95%CI： 1.46-4.02， P=0.0007）， 1-year survival rate （OR=2.71， 95%CI：1.46-5.03， P=0.002）， 2-year survival rate （OR=2.30， 95%CI： 1.31-4.04， P=0.004） and progression-free survival （MD=3.66， 95%CI： 1.31-6.01， P=0.002） in the chemotherapy combined with adoptive transfer of CIK group were improved. However， there were no significant differences between two groups in overall survival （MD=4.75， 95%CI： -3.58 -13.07， P=0.26）. Conclusion For patients with ovarian cancer， the adoptive transfer of CIK can improve the efficacy of chemotherapy and delay progression， but it has no significant effect on the overall survival.endprint

[Key words] Cytokine-induced killer cells； Chemotherapy； Ovarian cancer； Meta analysis.

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中发病率第二，死亡率第一的恶性肿瘤，通常采用手术、放化疗为主的综合治疗，但75%的患者18个月内复发，5年生存率低于50%[1-2]。因此迫切需要寻找新的治疗方法，细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群异质细胞，具有增殖速度快、杀瘤活性高、杀瘤谱广等优点，适合治疗各种肿瘤，效果确切，副作用小[2-5]。鉴于CIK治疗卵巢癌临床研究逐渐增多但缺乏大规模的临床循证医学证据，本研究通过Meta分析的方法，评价CIK联合化疗对卵巢癌的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）研究类型：随机对照试验（RCT）或非随机同期对照试验（NRCCT）；（2）研究对象：经病理确诊为卵巢癌；（3）干预措施：实验组为联合治疗组（CIK联合化疗），对照组为单纯化疗组。（4）结局指标：①近期疗效，包括总有效率（RR），疾病控制率（DCR），②远期疗效，包括1、2年生存率，无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。

1.1.2 排除标准 ①非中、英文文献，②无研究指标文献，③重复文献及样本量小于20的文献，④无对照组文献。

1.2 检索策略

计算机检索Pubmed、Embase、The、Cochrane Library、Medline、中国知网、维普、万方数据库，检索时间为建库以来至2017年6月，以“ovarian cancer”“ovarian neoplasms”“cytokine-induced killer cell”“dentritic cell”“chemotherapy”“clinic trial”“RCT”“DC-CIK”为英文关键词，“卵巢癌”“细胞因子诱导杀伤细胞”“化疗”为中文关键词。使用Endnote X7管理文献。

1.3 文献的质量评价

由2名研究者独立进行文献筛选、纳入，质量评价采用Cochrane系统评价手册5.3推荐的相关标准，对于非随机同期对照试验，采用《中国循证医学杂志》的《非随机对照临床试验质量评价标准和记分表》[6]进行评分，如遇分歧，讨论解决或由第3名研究者判决。

1.4 资料提取

资料提取内容：①纳入研究的基本信息：题目、作者、发表时间等。②研究对象情况和干预措施：样本量、治疗方案、结局指标等。③偏倚风险评估相关指标：随机方法、分配隐藏方法、盲法等。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用χ2檢验（检验水准设为α=0.1）结合I2定量判断异质性的大小：P≥0.10，I2≤50%，采用固定效应模型；P < 0.10，I2>50%，排除明显临床异质性影响后，采用随机效应模型，以OR和95%可信区间（CI）为效应指标，P < 0.05且95 %CI不包括1时认为OR差异有统计学意义。利用漏斗图检测发表偏倚，如漏斗图完整度和对称度较好说明偏倚较小。

2. 结果

2.1 检索结果

根据纳入标准，最终纳入10项研究[2，7-15]，检索过程见图1。其中8项RCT，2项NRCCT，共788例患者，联合治疗组387例，单纯化疗组401例，两组基线资料具有可比性，纳入文献的基本特征见表1。其中小部分研究随机分配方案产生、分配方案隐藏及选择性报告项为高风险，2篇非随机对照试验研究存在中等偏倚，文献质量总体评价较高，予以纳入分析（图2）。

注：①总有效率；②疾病控制率；③1年生存率；④2年生存率；⑤无进展生存期；⑥总生存期；TP：紫杉醇+顺铂，TC：紫杉醇+卡铂/多西他赛+卡铂，PT：奈达铂+多西他赛；T：联合治疗组；C：单纯化疗组

2.2 近期疗效

8项研究[2，7-13]比较了RR和DCR，根据异质性检验结果，采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示，两组RR（OR=1.93，95%CI：1.36～2.74，P=0.0002）、DCR（OR=2.42，95%CI：1.46～4.02，P=0.0007）比较差异有统计学意义，较单纯化疗组，联合治疗组卵巢癌患者近期疗效有所提高。见图3。

2.3 远期疗效

2.3.1 总生存率 3项研究[9-10，15]比较了1年总生存率，2项研究[9-10]比较的2年总生存率，根据异质性检验结果，采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示，两组1年总生存率（OR=2.71，95% CI：1.46～5.03，P=0.002）、2年总生存率（OR=2.30，95% CI：1.31～4.04，P=0.004）比较差异有统计学意义。较单纯化疗组，联合治疗组提高卵巢癌患者总生存率。见图4。

2.3.2 PFS 2项研究[2，11]比较了PFS，根据异质性检验结果，采用随机效应模型分析，Meta分析结果显示，两组PFS（MD=3.66，95% CI：1.31～6.01，P=0.002）比较差异具有统计学意义。较单纯化疗组，联合治疗组提高卵巢癌患者无进展生存时间。见图5。

2.3.3 OS 2项研究[2，14]比较了OS，根据异质性检验结果，采用随机效应模型分析，Meta分析结果显示，两组（MD=4.75，95% CI：-3.58～13.07，P =0.26）比较差异无统计学意义。较单纯化疗组，联合治疗组不能提高卵巢癌患者总生存时间。见图6。

2.4 发表偏倚分析

以DCR为指标绘制漏斗图（图7），漏斗图图形基本对称，提示发表偏倚可能性小。endprint

3 讨论

卵巢癌起病隐匿，复发率高，一般认为，复发的卵巢癌已无治愈可能，且目前尚无更好的治疗方法[16]。从而需要多种治疗方案延缓肿瘤进展复发。有研究表明，多药耐药是肿瘤复发的重要因素[17-19]，卵巢癌在复发后会表现出对化疗药物的耐药性，从而影响化疗的敏感性[20]，CIK为新型过继免疫疗法，已有实验证实其明确的杀瘤活性，毒性小，对耐药肿瘤细胞亦有效果，且其生物活性不受患者的病情分期及转移的影响[4，16，21]。

本研究共纳入10项研究，累计病例788例，CIK联合治疗组共计387例，单纯化疗组共计401例。结果显示：与单纯化疗相比，联合治疗组提高了患者RR、DCR、生存率及PFS，但对OS影响不大，提示CIK能提高卵巢癌患者化疗的近期疗效和远期生存率，延长PFS，但其能否延长OS还需要更多临床试验研究验证。

本系统评价的局限性包括：①因国外CIK临床研究较少，本次采用的均为中文文献，国内研究样本量较小，文献内部分资料获取不全，存在偏倚，可能会影响研究结果的适用性；②纳入研究中缺少对RCT的正确描述，仅4个研究描述了随机方法，所有研究均未提及使用分配隐藏及盲法，可能导致选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚，但是考虑到CIK治疗的特殊性，往往难以采用分配隐藏和盲法，且其对评价指标影响不大，故本文纳入的研究认可认为是高质量的RCT。

综上所述，CIK能提高卵巢癌患者化疗效果，延缓肿瘤进展，有望成为卵巢癌患者治疗的重要辅助手段。受纳入研究质量和数量的限制，本研究结论尚需更多高质量、大样本、多中心的RCT进行验证。

[参考文献]

[1] 李若玢，欧阳媛，平文萍，等.血管生成抑制剂联合化疗治疗复发性卵巢癌疗效与安全性Meta分析[J].中国实用妇科与产科杂志，2017（3）：288-292.

[2] 倪志强，方艳秋，魏海峰，等. CIK细胞联合化疗治疗晚期卵巢癌临床观察[J].中国妇幼保健，2013，28（35）：5898-5901.

[3] 王志华. CIK细胞治疗癌症：国际临床试验的现状及展望[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2013，20（2）：129-137.

[4] Guo Y，Han W. Cytokine-induced killer（CIK）cells：from basic research to clinicaltranslation[J].Chin J Cancer，2015， 34：6.

[5] Mesiano G，Todorovic M，Gammaitoni L，et al. Cytokine-induced killer（CIK）cells as feasible and effective adoptive immunotherapy for the treatment of solid tumors [J]. Expert Opin Biol Ther，2012，12（6）：673-684.

[6] 刘建平.非随机研究的系f统评价方法（一）[J].中国循证医学杂志，2001，1（4）：239-243.

[7] 郝晓园，王新梅，王灵芝.CIK联合顺铂化疗治疗卵巢癌患者的临床疗效[J].医学综述，2017，23（8）：1652-1655.

[8] 史磊，张智慧，张国耀.化疗联合CIK细胞治疗卵巢癌的临床观察[J].中国实用医药，2016，11（24）：181-182.

[9] 张晓兰.细胞因子诱导的杀伤细胞联合TC方案治疗晚期卵巢癌的疗效及对生活质量和免疫功能的影响[J].中国老年学，2015，35（17）：4906-4908.

[10] 高翔，刘永军，李晓丹，等.细胞因子诱导杀伤细胞联合多西他赛、卡铂治疗晚期卵巢癌的疗效及安全性[J].山东医药，2015（5）：82-84.

[11] 李希，欧庆样.树突细胞一细胞因子诱导杀伤细胞免疫联合化疗治疗卵巢癌的临床效果[J].中国医药，2016， 11（6）：877-881.

[12] 王文翔，范文强，董学彩，等. DC-CIK细胞免疫治疗联合化疗对卵巢癌免疫功能的影响[J].山西医科大学学报，2014，45（12）：1193-1196.

[13] 王焱，刘岩，刘璞嘉. DC-CIK细胞免疫治疗配合化疗与单纯化疗治疗卵巢癌的疗效比较[J].中国实用医药，2016（6）：192-193.

[14] 张旭. DC-CIK联合化疗对晚期卵巢癌预后的影响[D].郑州：郑州大学，2016.

[15] 汪霖，马文青，陈永强，等. DC-CIK细胞免疫治疗联合化疗对中晚期卵巢上皮细胞癌患者免疫功能的影响[J].徐州医学院学报，2016，36（8）：509-513.

[16] 黄啸，蔡树模，汤洁，等.综合性治疗复发性卵巢上皮性癌的疗效及预后分析[J].中华妇产科杂志，2004，39（9）：602-605.

[17] Liu J，Li H，Cao S，et al. Maintenance therapy with autologous cytokineinduced killer cells in patients with advanced epithelial ovarian cancer after first-line treatment. [J]. J Immunother，2014，37：115-122.

[18] Schmidtwolf IG，Lefterova P，Johnston V，et al. Sensitivity ofmultidrug-resistant tumor cell lines to immunologic effector cells. [J]. Cellular Immunology，1996，169（1）：85.

[19] Zhao Q，Zhang H，Li Y，et al. Anti-tumor effects of CIK combined with oxaliplatin in human oxaliplatin-resistant gastric cancer cells in vivo and in vitro [J]. J Exp Clin Cancer Res，2010，29：118.

[20] 林菜梅，羅泽民，李勇.吉西他滨联合顺铂方案治疗复发卵巢癌的疗效观察[J].现代诊断与治疗，2015，26（14）：3180-3181.

[21] 于津浦，任秀宝，张澎，等.恶性实体瘤患者自体CIK细胞的体外大量扩增与生物学指标检测[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2011，8（3）：215-216.

（收稿日期：2017-07-05 本文编辑：李岳泽）endprint