采用视听整合测试评估经颅磁刺激治疗注意缺陷多动障碍的效果

薛青++戚小红++高乐虹++毛薇++魏荣++李莉萍++林华++王玉平

[摘要] 目的 探索低頻阈强度重复经颅磁刺激（rTMS）治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的效果。 方法 纳入2013年1月～2016年1月于首都医科大学宣武医院神经内科和儿科门诊就诊的ADHD儿童和青少年患者共20例，根据随机数字表分为真刺激组和假刺激组，每组各10例。真刺激组给予0.5 Hz 100%静息运动阈值的刺激；假刺激组给予0.5 Hz 10%静息运动阈值的刺激，刺激靶点均是右顶区，1个疗程为10 d。所有患者分别在治疗前、1个疗程治疗结束时进行视听整合持续性操作测试（IVA-CPT），并比较测试结果。 结果 与治疗前比较，真刺激组的听觉反应时间、听觉正确反应数、视觉反应时间、视觉正确反应数均在治疗结束时有显著改善（P < 0.05）；假刺激组的治疗前后比较，听觉反应时间、听觉正确反应数、视觉反应时间、视觉正确反应数均无显著改善（P > 0.05）。两组间治疗前参数比较差异无统计学意义（P > 0.05），但治疗后两组间比较，真刺激组的听觉反应时间缩短（P < 0.05），视觉反应时间缩短（P < 0.05），视觉正确反应数增加（P < 0.05），两组间听觉正确反应数差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 低频阈强度rTMS刺激右侧顶区皮层能改善ADHD儿童和青少年的症状。

[关键词] 重复经颅磁刺激；注意缺陷多动障碍；视听整合持续性操作测试

[中图分类号] R749.94 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）10（b）-0069-04

A study of rTMS treatment for ADHD patients evaluated by integrated visual and auditory continuous performance test

XUE Qing1，2 QI Xiaohong3 GAO Lehong1，2 MAO Wei1 WEI Rong3 LI Liping1，2 LIN Hua1，2 WANG Yuping1，2，3，4▲

1.Department of Neurology， Xuanwu Hospital， Capital Medical University， Beijing 100053， China； 2.Beijing Key Laboratory of Neuromodulation， Beijing 100053， China； 3.Department of Pediatrics， Xuanwu Hospital， Capital Medical University， Beijing 100053， China； 4.Beijing Institute for Brain Disorders， Beijing 100069， China

[Abstract] Objective To explore the effect of rTMS for attention deficit hyperactivity disorder （ADHD）. Methods 20 children and adolescents with ADHD treated in Neurology and Pediatrics Outpatient Clinics of Xuanwu Hospital， Capital Medical University from January 2013 to January 2016 were enrolled in the study. These patients were then divided into two groups randomly， each group had 10 cases. The active treatment group received active stimulation and the sham treatment group were given sham stimulation. The parameters of active condition was 0.5 Hz， 100% of the motor threshold， while the sham condition was 0.5 Hz， 10% of the motor threshold； the target was right parietal region； one course was 10 days. At the end of one-course treatment， integrated visual and auditory continuous performance test （IVA-CPT） was applied to assess the severity of ADHD， and the results were compared. Results In the active treatment group， compared with before treatment， auditory response time， correct auditory response， visual response time and correct visual response showed significant improvement after treatment （P < 0.05）， however， no significant improvement of any parameter was revealed in the sham treatment group （P > 0.05）. Between the two groups， significant differences were showed after treatment in auditory response time （P < 0.05）， visual response time （P < 0.05） and correct visual response （P < 0.05）， except correct auditory response （P > 0.05）， but before treatment， these parameters had no significant differences between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Right parietal region low-frequency rTMS for ADHD children and adolescents can improve their clinical symptoms.endprint

[Key words] Repetitive transcranial magnetic stimulation； Attention deficit hyperactivity disorder； Integrated visual and auditory continuous performance test

注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是儿童和青少年常见的精神问题[1]，影响到5%～10%的学龄儿童[2]。ADHD目前首选治疗以药物为主，但药物仅对3/4的患儿有效[3]，且部分家长拒绝药物治疗，希望接受副作用更小的治疗，如无创的神经调控疗法。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）用到人体已有30多年，是一项较为安全的物理方法，能够检测皮层功能和调控治疗大脑皮层功能障碍[4]。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是以治疗为主要目标的TMS方法，据报道多种脑功能疾病能用rTMS来调控皮层功能而达到治疗目的。1 Hz以下的磁刺激被普遍认为是低频刺激，可以对局部脑功能、代谢、血流具有抑制，降低皮层兴奋性；5～20 Hz是公认的高频刺激，能够增强局部的脑功能、代谢和血流，增加大脑皮层的兴奋性[5]。国外有几个研究组将rTMS用于治疗ADHD患者，但是选择的靶点、强度、脉冲数不尽相同[6-10]。本研究采用低频阈强度的rTMS对注意缺陷多动患者的右顶皮层进行刺激，并采用视听整合测试评估疗效，以期寻找治疗ADHD的新方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月～2016年1月于首都医科大学宣武医院神经内科和儿科门诊就诊的ADHD患儿和青少年20例，采用随机数表法分为两组：真刺激组和假刺激组，每组各10例。

纳入标准：①符合国际注意缺陷多动障碍诊断标准，即参照DSM-Ⅳ对注意缺陷多动障碍的诊断[11-12]；②入选年龄范围为6～15周岁；③均为右利手；④患者未服用药物，或已服用治疗注意缺陷多动障碍的药物2周以上，治疗期间继续服用原剂量药物；⑤韦氏儿童智力量表智商大于80分。排除标准：脑部手术史、脑外伤、肿瘤、癫痫病史或其他神经内科疾病史；其他重大精神疾病史；严重的心、肝、肺和肾病病史；体内金属移植物植入史；药物滥用史。本研究经过首都医科大学宣武医院伦理委员会通过，取得患者家属知情同意并签字。

1.2 方法

本研究是一项随机、单盲的对照研究。分为两组：rTMS真刺激组和假刺激组。

1.2.1 确定刺激强度及选择rTMS刺激靶点 研究采用磁刺激仪Magstim Super Rapid Stimulator（Magstim Company，Whitland，UK），另外配外径70 mm的“8”字线圈。在受试者的头皮找到国际脑电10-20系统中的Cz点，并在该点向前2 cm、右侧旁开2 cm附近进行单脉冲刺激，强度用最大输出量的100%，同时记录左手拇短展肌的诱发肌电，在头皮上发现能够引出该肌肉运动诱发电位的最佳刺激点。在该最佳位点进行单脉冲TMS，刺激强度从100%逐渐减小，直到在10次单脉冲TMS中能且仅能引出5次波幅≥100 μV运动诱发电位时，这个最小的输出强度等于右侧半球的静息运动阈值。以上测静息运动阈值的方法同本课题组的其他研究[13-14]。TMS刺激靶点：右顶区。真刺激组头皮与线圈贴合并平行，而假刺激组头皮与线圈平面成45°角。

1.2.2 刺激参数的选择 真刺激组选择参数为100%静息运动阈值、0.5 Hz、800 s/串，每天3串；假刺激组参数10%静息运动阈值、0.5 Hz、800 s/串，每天3串。1个疗程10 d。

1.2.3疗效评定 所有患者开始治疗前和1个疗程治疗结束的当天都进行视听整合的持续性操作测试（Integrated Visual and Auditory Continuous Performance Test，IVA-CPT）[15]，软件来源于南京伟思科技，评价指标包括视觉和听觉的平均反应时间、视觉和听觉的正确反应数。

1.2.4 安全性评估 针对TMS可能出现的头晕、头痛、睡眠障碍以及癫痫发作等不良反应[16]进行观察。

1.3 统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象一般资料

基线期，真刺激组与假刺激组间的性别、年龄、病程韦氏全智商、疾病亚型差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 治疗效果

组内比较：经过1个疗程治疗，真刺激组各评估指标均较治疗前显著改善，其中听觉反应时间明显缩短（P < 0.05），聽觉正确反应数明显提升（P < 0.05），视觉反应时间明显缩短（P < 0.05），视觉正确反应数明显提升（P < 0.05）；假刺激组在1个疗程结束时，各评估指标，包括听觉反应时间、听觉正确反应数、视觉反应时间、视觉正确反应数均无明显变化（P > 0.05）。

组间比较：治疗前两组间各评估指标比较差异无统计学意义（P > 0.05）。1个疗程治疗结束时，两组间听觉正确反应数差异无统计学意义（P > 0.05），真刺激组的听觉反应时间、视觉反应时间明显短于假刺激组（P < 0.05），真刺激组的视觉正确反应数明显多于假刺激组（P < 0.05）。见表2。endprint

2.3 安全性評估

没有患者出现明显不良反应。

3 讨论

ADHD属于儿童和青少年神经精神科常见的疾病，目前主要采用药物治疗，如哌甲酯，其常见的不良反应[17]包括食欲下降、体重减轻和入睡困难，还有药物滥用的危险，部分患者和家属对药物治疗依从性差。因此，ADHD的治疗方法有待进一步的开发。

rTMS作为无创的物理治疗，它对局部脑功能、代谢、血流有一定的作用，可以治疗一系列的神经精神疾病[18]。在实验之初本研究组预测ADHD这种功能性神经精神疾病可以用rTMS来治疗，通过提高或降低局部神经细元的兴奋性，调节皮层功能。对于刺激靶点、强度、频率的选择，研究组选择了右侧顶叶皮层阈强度的低频刺激。在治疗前后，患者进行了视听整合持续性操作测试，真刺激组的患者确实在行为学方面有显著改善，而假刺激组的改善不明显。

Tian等[19]使用静息态fMRI，相比对照，ADHD患者在基本的感觉和感觉相关皮层表现出更明显的静息活动，这个发现可解释ADHD的注意缺陷症状。2016年有一项任务态功能磁共振研究发现，混合型ADHD患者的异常激活主要在与信息加工相关的顶叶和颞叶[20]。基于这些研究，本实验选择右侧顶叶进行低频刺激，目的在于抑制ADHD患儿的异常的皮层兴奋性。

然而，对一些国际研究进行回顾发现，各研究组选择的参数不尽相同。目前能查到最早的rTMS治疗ADHD的研究是在2008年，Niederhofer等[6]的实验结果显示，低频rTMS对ADHD患儿的多动、冲动、注意力不集中等临床症状有改善作用，但是没有具体刺激靶点可参考。2010年，Bloch等[8]对13例ADHD成人的右前额进行高频的rTMS刺激，仅10 min的刺激就使所有受试者的注意力明显改善，考虑高频rTMS可以兴奋ADHD患者右前额叶，对患者的注意力缺陷有改善效应。然而，2012年Weaver等[9]对9例15～20岁的ADHD青少年进行了右额高频rTMS刺激，经过刺激前后神经心理学的测试比较，该实验的真刺激组和假刺激组的差异并不显著。2014年Gómez等[10]进行了一项非对照实验，入组了10例7～12岁的ADHD男童，位点是左侧前额，刺激频率1 Hz，阈下强度，全疗程共1500个脉冲数，该研究的患儿均能安全完成治疗，且治疗后的儿童行为学量表有明显改善，不足的是该研究未设置假刺激对照组。

综合而言，目前关于rTMS治疗ADHD的研究很少，选择参数多样化，且应用于成人或儿童青少年的疗效有所不同，加之每个单独实验的样本量都较小，rTMS在ADHD患者中的治疗价值仍需要做进一步探索。但是本课题组的研究得出，低频右顶叶皮层阈强度的rTMS治疗对ADHD患者有一定效果，且未出现明显不良反应。当然，课题组仍需要扩充样本量、增加评估手段和延长评估时间。

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（收稿日期：2017-05-04 本文编辑：程 铭）endprint