长链非编码RNA Linc00152与恶性肿瘤发生、发展关系的研究进展

2017-11-16张滕刘芳腾郭武华周为民

山东医药 2017年36期

关键词：长链胆囊癌结肠癌

张滕，刘芳腾，郭武华，周为民

(南昌大学第二附属医院，南昌330006)

长链非编码RNA Linc00152与恶性肿瘤发生、发展关系的研究进展

张滕，刘芳腾，郭武华，周为民

(南昌大学第二附属医院，南昌330006)

Linc00152属于长链非编码RNA的一种，是一类长度为828个核苷酸、无编码功能的RNA分子。Linc00152在人类多种肿瘤组织尤其是消化系统恶性肿瘤组织中异常表达，其通过影响肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭及转移等参与肿瘤的发生、发展。近年随着研究的不断深入发现，Linc00152可用于肿瘤诊断、靶向治疗及预后评估等，有望成为新型肿瘤分子生物学标志物。

恶性肿瘤；长链非编码RNA；Linc00152

长链非编码RNA(LncRNA)是一类长度大于200个核苷酸的RNA分子，因其不直接编码蛋白，起初被认为是转录产物的“噪声”[1]。随着研究的深入发现，LncRNA虽然不直接参与蛋白质的编码，但可通过基因印记、染色质修饰、转录激活与干扰、核内运输等多种方式，在表观遗传学、转录及转录后等多个层面调控细胞生长发育相关的靶基因表达[2]。LncRNA表达异常与包括肿瘤在内的多种疾病联系密切。Linc00152属于LncRNA的一种，可在多种肿瘤组织尤其是消化系统恶性肿瘤组织中表达失控，与肿瘤发生、发展及转移等高度相关[3,4]。本研究对Linc00152与恶性肿瘤发生、发展关系的研究进展作一综述。

1 Linc00152概述

根据LncRNA与邻近蛋白编码基因的位置和亲和性可将其分为5类[5]，即正义LncRNA、反义LncRNA、双向LncRNA、基因内LncRNA、基因间LncRNA(LincRNA)。LincRNA是LncRNA的主要成员之一，参与细胞周期调控、免疫监视、胚胎干细胞多能性分化等多种生物学过程[6]。目前在人类基因组中已发现3 300多种LincRNA，Linc00152为其中一种，其基因位于染色体2p11.2，由2个具有编码功能基因间的区域转录，是一类长度为828个核苷酸的非编码RNA。研究显示，Linc00152主要作为分子指示剂调控下游基因转录，其涉及的细胞信号通路有表皮生长因子受体(EGFR)、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等，调控相关靶基因表达；可通过募集组蛋白赖氨酸甲基转移酶(EZH2)介导组蛋白H3氨基末端第27位赖氨酸发生甲基化修饰，进而在表观遗传学水平调控基因表达；还可作为竞争性内源RNA(ceRNA)，与微小RNA(miRNA)竞争性结合，调节编码基因蛋白质水平，参与调控细胞的生物学行为。目前关于Linc00152的研究尚处于起步阶段，只有小部分功能被确认，其参与众多肿瘤的具体分子机制尚不明确。

2 Linc00152与人类肿瘤的关系

近年来，Linc00152已成为肿瘤领域的研究热点，其在胃癌、肝癌、结肠癌、肾透明细胞癌、肺癌等多种肿瘤组织中异常表达，参与肿瘤的发生、发展。

2.1 Linc00152与消化系统肿瘤

2.1.1 Linc00152与胃癌 Cao等[7]经基因芯片分析88例份胃癌组织及其配对的癌旁正常组织LncRNA差异表达谱，检测出80种差异表达的LncRNA，其中Linc00152表达上调尤为显著。随后有学者通过qRT- PCR法证实，胃癌细胞中Linc00152过表达，且其表达水平与肿瘤细胞的侵袭力呈正相关；采用小干扰RNA技术沉默Linc00152表达后，胃癌细胞生长减慢、周期停滞、凋亡增加、侵袭和转移能力均下降；在患者胃液中亦发现Linc00152表达上调；提示Linc00152参与胃癌的发生、发展，可作为胃癌早期筛查的指标[8,9]。Zhou等[10]在大量胃癌组织样本中检测证实Linc00152高表达，其表达量与肿瘤体积有关；在探讨Linc00152与胃癌发生机制关系时发现，Linc00152可特异性识别表皮生长因子受体蛋白(EGFR)结合位点，进而激活PI3K/AKT信号通路，促进胃癌细胞增殖。p15、p21是调控细胞周期的重要抑癌因子，Linc00152可下调p15、p21蛋白表达，导致细胞周期失控[11]。可见，Linc00152可通过调控细胞增殖和细胞周期相关信号通路，参与胃癌的发生、发展过程。最新研究发现，Linc00152过表达可增加幽门螺旋杆菌感染患者发生癌变的风险，进一步提示Linc00152与胃癌的发生密切相关[12]。以上研究结果提示，Linc00152参与胃癌细胞的增殖、凋亡、侵袭及转移等生物学过程，并极有可能作为胃癌的特异性诊断、治疗及疗效评估的分子生物学标志物。

2.1.2 Linc00152与肝癌目前，诊断肝癌最常用的肿瘤标志物是甲胎蛋白(AFP)，但其灵敏度较低，对于早期肝癌检出率较低。Li等[3]在肝癌患者外周血中检测到表达增高的Linc00152，且其表达水平与肿瘤大小、分化程度、荚膜侵袭性及TNM分期关系密切，提示Linc00152参与肝癌的发生、发展。此外，血液中Linc00152与AFP两种标志物联合检测可提高早期肝癌检出率。Ji等[13]报道，肝癌组织和细胞系中均检测到Linc00152过表达，其表达量与肿瘤大小、埃德蒙森病理分级等有关，但对于肿瘤细胞侵袭和凋亡影响不大。经功能获得型及缺失型模型分析表明，在体内外实验中过表达的Linc00152均可促进肝癌细胞增殖和小鼠移植瘤生长；其作用机制可能与上皮细胞黏附分子启动子相互作用后激活mTOR信号通路有关。上述研究结果提示，Linc00152是调节肝癌进展的重要因子，在肝癌的诊断及治疗中均具有潜在的临床应用价值。

2.1.3 Linc00152与结肠癌在结肠癌组织中Linc00152表达量高于正常组织，且其高表达与临床分期及淋巴结转移呈正相关[14]。功能试验发现，Linc00152能促进细胞增殖，并与化疗药物抵抗性有关，作用机制可能是Linc00152作为竞争ceRNA与miR- 193a- 3p结合，上调人表皮生长因子受体4表达，继而激活AKT信号通路，最终增强肿瘤细胞的耐药性[15]。多因素分析结果提示，Linc00152可作为结肠癌患者预后的独立影响因素，其高表达患者生存率低、预后差。Zhang等[4]报道，在结肠癌组织和细胞系中Linc00152表达均低于正常组织和细胞；转染Linc00152基因后，结肠癌细胞活性降低、凋亡增加。深入研究发现，癌组织形成的低氧微环境可促进miR- 376c- 3p水平升高，后者可负调控Linc00152表达，进而作用于其靶基因(如ki- 67、Bcl- 2、Fas)，激活相关细胞凋亡通路，促进细胞凋亡。由此可见，Linc00152在结肠癌中可能具有促癌基因及抑癌基因的双重作用[16,17]。

2.1.4 Linc00152与食管癌 Hu等[18]通过生物信息学方法研究发现，食管鳞状细胞癌和发育不良的食管组织Linc00152表达均明显高于正常食管组织，且其表达水平与食管鳞状细胞癌患者预后不良相关；进一步经风险评分公式得知，Linc00152可作为早期预测食管鳞状细胞癌的潜在分子生物学标志物。近年来越来越多的证据表明，LncRNA与miRNA及其下游靶基因之间的相互调控模式与肿瘤的发生、发展等密切相关。Yang等[19]在食管癌组织和细胞中发现，miR- 17- 92和miR- 15a/16- 1作为转录后的重要调控因子，其活性可被Linc00152调控，进而上调EGFR的表达水平，促进肿瘤细胞增殖与分化。因此，抑制Linc00152活性有可能成为食管癌的治疗策略之一。

2.1.5 Linc00152与胆囊癌 Cai等[20]报道，Linc00152在胆囊癌和细胞系中均过表达，且其表达量与肿瘤进展、淋巴结转移、TNM分期呈正相关；体内外实验发现，过表达Linc00152可促进胆囊癌细胞增殖、转移及小鼠移植瘤的生长，同时逃逸细胞凋亡。转录因子SP1是肿瘤生长与分化过程中的重要影响因子。研究发现，SP1可特异性识别Linc00152的启动子核心区域，进而激活PI3K/AKT信号通路，促进胆囊癌细胞增殖、分化等生物学行为。将胆囊癌细胞中的Linc00152敲除，细胞侵袭和转移过程可明显受到抑制，小鼠体内肿瘤腹膜转移显著减少，表明Linc00152是促进胆囊癌发生、发展及转移的关键因素。进一步探讨其机制发现，Linc00152可作为“miRNA- 海绵”吸附miR- 138，进而上调缺氧诱导因子1α表达，促进肿瘤细胞侵袭及转移过程[21]，故Linc00152有望成为胆囊癌诊断及治疗的新靶点。

2.2 Linc00152与肾透明细胞癌在肾透明细胞癌中Linc00152表达明显高于其配对的癌旁正常组织，且高表达的Linc00152与TNM分期相关；多元变量分析结果显示，Linc00152可作为肾透明细胞癌患者预后的独立影响因素，高表达Linc00152患者预后不佳。下调Linc00152表达后，肾透明细胞癌细胞增殖及侵袭明显延缓，细胞凋亡加速，提示Linc00152与肾透明细胞癌的发生、发展有关，但Linc00152调控肿瘤细胞增殖与侵袭的作用机制有待进一步研究[22]。

2.3 Linc00152与肺癌 Chen等[23]采用RT- PCR技术检测60例肺癌组织标本，发现肿瘤组织中Linc00152表达明显高于正常肺组织，且肺癌组织中Linc00152表达水平与肿瘤体积、淋巴结转移及患者生存期相关；体外研究证实，Linc00152过表达可促进肺癌细胞增殖，抑制细胞凋亡，其机制可能是Linc00152与EZH2结合，负性调控IL- 24转录，从而抑制肿瘤细胞凋亡。上述结果提示，Linc00152可能是肺癌治疗的潜在靶标。

2.4 Linc00152与婴儿血管瘤 Linc00152过表达不仅与恶性肿瘤关系密切，在良性肿瘤形成中亦发挥重要调控作用。Liu等[24]通过LncRNA芯片和高通量测序分析技术发现，婴儿血管瘤组织中存在大量表达异常的LncRNA，其中Linc00152的表达量高于正常血管组织7.84倍；通过基因本体数据库证实，过表达的Linc00152与血管新生相关通路有关。以上研究提示，Linc00152可能与婴儿血管瘤的发生有关。

综上所述，Linc00152在多种肿瘤组织中异常表达，其表达变化与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、凋亡及化疗耐药关系密切，通过相关技术干扰Linc00152表达影响肿瘤生物学行为，可为肿瘤诊断、靶向治疗及疗效评估提供新思路。但目前对于Linc00152的研究大多仅限于消化系统肿瘤及其初级功能阶段，Linc00152与其他类型肿瘤的关系以及在肿瘤中的具体调控机制尚不十分清楚，其是否通过与其他LncRNA、miRNA共同调节肿瘤的发生、发展尚不明确。随着新技术的不断应用、多相关学科的联合发展，对Linc00152的认识会越来越完整、准确，有望成为一种新型的肿瘤分子生物学标志物。

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国家自然科学基金资助项目(81260360、13006809)。

周为民(E- mail：drzwm@sina.com)

10.3969/j.issn.1002- 266X.2017.36.037

R730.2

1002- 266X(2017)36- 0110- 03

2017- 02- 13)

迷迭香酸对鼻咽癌细胞增殖、凋亡的影响及其作用机制

（见正文3页）