As2O3联合小剂量HAG方案化疗用于难治或复发急性髓细胞性白血病效果观察

马圣宇

(宿州市立医院，安徽宿州234000)

As2O3联合小剂量HAG方案化疗用于难治或复发急性髓细胞性白血病效果观察

马圣宇

(宿州市立医院，安徽宿州234000)

目的探讨三氧化二砷(As2O3)联合小剂量高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子方案(HAG方案)化疗用于难治或复发急性髓细胞性白血病的效果及安全性。方法将70例难治或复发急性髓细胞性白血病患者随机分为观察组和对照组，每组35例。观察组采用As2O3联合小剂量HAG方案化疗，对照组采用标准剂量HAG方案化疗，两组均治疗14天。治疗结束评价两组疗效，采用化学发光法检测两组治疗前后血清铁蛋白、维生素B12、叶酸、促红细胞生成素(EPO)水平，并记录两组化疗期间的毒副反应情况。结果观察组完全缓解13例、部分缓解18例、无缓解4例，总有效率为88.57%(31/35)；对照组分别为9、11、15例，总有效率为57.14%(20/35)，两组总有效率比较P<0.05。与治疗前相比，两组治疗后血清铁蛋白、维生素B12、EPO水平均明显降低，叶酸水平明显升高，但观察组变化更明显(P均<0.05)。化疗期间，观察组发生恶心呕吐、脱发、皮疹各1例，毒副反应发生率为8.57%(3/35)；对照组出现恶心呕吐1例、脱发2例、出血1例、皮疹2例，毒副反应发生率为17.14%(6/35)；两组毒副反应发生率比较P>0.05。结论As2O3联合小剂量HAG方案化疗用于难治或复发急性髓细胞性白血病的疗效优于标准剂量HAG方案化疗。

急性髓细胞性白血病；三氧化二砷；高三尖杉酯碱；阿糖胞苷；粒细胞集落刺激因子

白血病是临床常见的血液系统疾病，其病理基础为造血干细胞增殖失控、分化障碍或凋亡受阻等，在骨髓或其他造血组织中大量堆积，并浸润其他非造血组织或器官[1]。急性白血病细胞分化停滞于较早阶段，病情发展迅速，累及粒细胞系者称为急性髓细胞性白血病(AML)[2]。化疗是目前治疗AML的主要方法，完全缓解率为60%～80%[3，4]，但其中20%～40%的患者由于化疗耐药而成为难治或复发AML[5，6]。高三尖杉酯碱(HHT)、阿糖胞苷(Ara- C)、粒细胞集落刺激因子(rhG- CSF)组成的HAG方案是《NCCN急性髓细胞性白血病临床实践指南》[7]推荐用于治疗难治或复发AML的常用方案，但总有效率不足60%，且毒副反应较多。三氧化二砷(As2O3)在临床上主要用于治疗急性早幼粒细胞白血病[6]。研究发现，As2O3可诱导白血病多药耐药细胞凋亡，提高其对常规化疗药物的敏感性。本研究观察了As2O3联合小剂量HAG方案化疗用于难治或复发AML的临床效果及安全性。现分析结果并报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年12月～2016年12月宿州市立医院收治的难治或复发AML患者70例，男46例、女24例，年龄35～65(45.62±4.77)岁，难治AML 32例、复发AML 28例。所有患者符合2015年《NCCN急性髓细胞性白血病临床实践指南》[7]中关于难治或复发AML的诊断标准。纳入标准：①应用标准诱导化疗方案治疗超过2个或2个以上疗程未达部分缓解者；②首次治疗缓解6个月内复发者；③首次治疗缓解6个月后复发，用原诱导缓解方案再次治疗失败者；④多次复发者；⑤年龄≥18岁。排除标准：①年龄<18岁，妊娠或哺乳期妇女，有精神、神志异常无法配合治疗者；②合并严重糖尿病、自身免疫性疾病，充血性心力衰竭、肾衰竭和肝衰竭，除白血病外的血液性疾病者，对本研究药物过敏者；③合并其他恶性肿瘤，预计住院时间<24 h者。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组35例。两组临床资料具有可比性。本研究经宿州市立医院医学伦理委员会批准，患者或家属均知情同意。

1.2 化疗方法 观察组采用As2O3联合小剂量HAG方案化疗：第1～14天给予HHT 0.75 mg/(m2·d)静注，Ara- C 20 mg/m2分两次皮下注射，rhG- CSF 300 μg/(m2·d)皮下注射；第1～5天及第8～12天给予As2O310 mg/(m2·d)静滴。对照组采用标准剂量HAG方案化疗[8]：第1～14天给予HHT 0.75 mg/(m2·d)静注，Ara- C 50 mg/m2分两次皮下注射，rhG- CSF 300 μg/(m2·d)皮下注射。当中性粒细胞>10×109/L时，减少rhG- CSF用量或暂时停用。两组化疗期间均予水化、碳化、保肝及止吐等对症支持治疗，每日紫外线灯消毒2次，每次30 min，在粒细胞降低时采取各种预防感染措施。当血小板计数<20×109/L时予去白细胞血小板悬液输注；骨髓抑制期血红蛋白<60 g/L或存在明显胸闷等症状时予去白红细胞悬液输注。两组均治疗14天。

1.3 临床疗效评价 治疗14天，采用《血液病诊断及疗效标准》(3版)[8]中的疗效判定标准评价疗效。完全缓解(CR)：临床症状、体征消失，病情稳定，骨髓原始细胞<0.050，外周血中性粒细胞计数≥1.0×109/L，血小板计数≥100×109/L，无髓外浸润；部分缓解(PR)：临床症状、体征减轻，骨髓原始细胞在0.050～0.250，降低至少>50%，外周血符合CR标准；无缓解(NR)：临床症状、体征未见改善，病情不稳定。以CR+PR计算总有效率。

1.4 血清铁蛋白、维生素B12、叶酸以及促红细胞生成素(EPO)水平检测 两组治疗前及治疗后(治疗结束次日)采集外周静脉血5 mL，置于抗凝管中静置2 h，3 600 r/min离心5 min，取上层血清，-20 ℃冰箱保存。采用全自动化学发光免疫分析仪、化学发光法检测血清铁蛋白、维生素B12、叶酸及EPO。

1.5 毒副反应情况 化疗期间，记录两组恶心呕吐、感染、出血、脱发、皮疹等化疗相关毒副反应发生情况。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组CR 13例、PR 18例、NR 4例，总有效率为88.57%(31/55)，对照组分别为9、11、15例，总有效率为57.14%(20/35)，两组总有效率比较P<0.05。

2.2 两组血清铁蛋白、维生素B12、叶酸、EPO水平比较 两组治疗后血清铁蛋白、维生素B12和EPO水平均较治疗前明显降低，叶酸水平较治疗前明显升高(P均<0.05)。但观察组治疗后血清铁蛋白、维生素B12和EPO水平明显低于对照组治疗后，叶酸水平明显高于对照组治疗后(P均<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血清铁蛋白、维生素B12、 叶酸、EPO水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.3 两组毒副反应情况 化疗期间，观察组发生恶心呕吐、脱发、皮疹各1例，毒副反应发生率为8.57%(3/35)；对照组出现恶心呕吐1例、脱发2例、出血1例、皮疹2例，毒副反应发生率为17.14%(6/35)。两组毒副反应发生率比较P>0.05。

3 讨论

HAG方案是目前治疗AML的主要方案[9,10]，文献报道，其总有效率为43.1%～68.2[11～13]。本研究对照组总有效率为57.14%，与文献报道相近。HAG方案中的Ara- C和HHT均能够对髓系白血病细胞及其祖细胞产生细胞毒性作用[14]；rhG- CSF能提高Ara- C的治疗效果，促进骨髓造血功能恢复。As2O3在临床上主要用于治疗急性早幼粒细胞白血病，其作用机制：①诱导白血病细胞凋亡相关基因表达，调节白血病细胞线粒体膜电位变化，进而促进白血病细胞凋亡[13]；②通过调节c- myc基因表达诱导白血病细胞分化，使其不再停留在早期阶段[15]；③通过细胞周期阻滞作用和减少微管聚集，抑制白血病细胞增殖[16]；④在一定程度上提高患者免疫力，降低感染以及出血的发生风险[17]。本研究观察组总有效率明显高于对照组，两组毒副反应发生率比较无统计学差异，表明As2O3联合小剂量HAG方案化疗用于难治或复发AML疗效优于标准剂量HAG方案化疗。

铁蛋白主要分布于心、肝、脾、骨髓等网状内皮系统，血清铁蛋白是反映机体内铁贮备状态的重要生理指标，是临床诊断缺铁性贫血及营养不良等的主要参考指标[18]。有研究显示，急性白血病患者血清铁蛋白水平明显降低，经治疗处于缓解期1年或以上者，血清铁蛋白水平会逐渐恢复至正常水平[19]。叶酸是机体内重要的辅酶，在DNA合成过程中产生。机体内叶酸水平显著降低多提示细胞内DNA合成及修复存在障碍，有可能诱发巨幼细胞性贫血。有研究显示，急性白血病患者血清叶酸水平变化早于骨髓形态学改变，是急性白血病的早期诊断指标[20]。维生素B12可促进红细胞发育和成熟，从而使体内叶酸利用率升高，并具有维护神经细胞髓鞘的功能。EPO是一种由肾脏分泌的红细胞生长刺激因子，正常情况下，血清EPO水平受肾组织氧分压的影响。当机体出现低氧和贫血状态时，血清EPO水平显著升高。白血病患者经治疗病情有所缓解，贫血和缺氧状态均获得改善或纠正，故血清EPO水平于缓解初期明显降低[21]。文献报道，AML患者血清EPO、铁蛋白和维生素B12水平较正常人明显升高，叶酸较较正常人明显降低，检测血清铁蛋白、维生素B12、叶酸、EPO水平检测有助于判断AML患者病情[22]。本研究结果显示，与对照组治疗后比较，观察组血清铁蛋白、维生素B12及EPO水平明显降低，叶酸水平明显升高，提示As2O3联合小剂量HAG方案化疗用于难治或复发AML效果优于标准剂量HAG方案。

[1] 郝英婵.慢性髓细胞白血病TKIs耐药与氧化应激损伤关系的研究进展[J].徐州医学院学报，2016，36(8)：554- 556.

[2] 袁小飞，高炳华.慢性粒细胞白血病的生物治疗[J].长春中医药大学学报，2015，31(3)：613- 615.

[3] 秘营昌，罗成伟.异基因干细胞移植与化疗作为急性髓系白血病缓解后治疗的前瞻性配对研究[J].循证医学，2015，15(2)：79- 82.

[4] 李君，王茂生，杨淑莲，等.验方参芪杀白汤联合化疗治疗急性髓细胞白血病临床观察[J].中国中医急症，2016，25(3)：531- 533.

[5] 唐宇宏，朱红青，章亚成，等.葛根总黄酮诱导人早幼粒细胞白血病细胞株NB4细胞凋亡的实验研究[J].中国实验血液学杂志，2010，18(2)：326- 329.

[6] 熊慧瑜，符立梧.三氧化二砷抗肿瘤作用机制研究进展[J].中国新药杂志，2003，12(8)：599- 603.

[7] O′Donnell MR, Appelbaum FR, Baer MR, et al. Acute myeloid leukemia clinical practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2006,4(1):16- 36.

[8] 张之南.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2008：68- 69.

[9] 李唐菲，李良兰.全环境保护护理模式对急性白血病化疗过程中院内感染的影响[J].重庆医学，2016，45(6)：855- 857.

[10] 崔华，梁静，李蓓，等.伴有髓系抗原标记的儿童急性B淋巴细胞白血病骨髓细胞形态鉴别[J].检验医学，2017，32(2)：127- 130.

[11] 蓝海，古学奎，刘安平，等.小剂量阿糖胞苷联合亚砷酸序贯沙利度胺治疗高危MDS的临床研究[J].临床血液学杂志，2012，25(5)：292- 295.

[12] 刘文，李峰敏，郭媛媛，等.亚砷酸联合小剂量阿糖胞苷治疗慢性髓系白血病的临床疗效观察[J].中国误诊学杂志，2011，11(15)：3582- 3583.

[13] 关建民，赵卫平，徐华.HAG方案治疗老年急性髓细胞白血病疗效观察[J].中华实用诊断与治疗杂志，2010，24(10)：1015- 1016.

[14] 侯毅鞠，袁忠海，郭素红，等.人参皂甙- Rh2对Ara- c诱导HL60细胞增殖抑制和凋亡作用的影响[J].山东医药，2009，49(23)：14- 16.

[15] 张曦，常春康，赵佑山，等.HIA与IA方案治疗初治急性髓系白血病的临床对比观察[J].肿瘤防治研究，2013，40(6)：541- 546.

[16] 吴勇，李先芳，杨景辉，等.全反式维甲酸和三氧化二砷诱导急性早幼粒细胞白血病细胞分化前后微小RNA表达变化[J].中华血液学杂志，2012，33(7)：546- 551.

[17] 张勇，刘音.三氧化二砷局部注射治疗原发性肝癌的临床研究[J].中华医学写作杂志，2002，9(16)：1246- 1248.

[18] 薛春娥，沈庆慧，王艳，等.血清红细胞生成素水平在缺铁性贫血中的临床意义[J].中国实验血液学杂志，2015，23(5)：1410- 1414.

[19] 方志坚，余延芳，王明迪，等.血清铁蛋白测定在急慢性白血病中的临床意义[J].现代中西医结合杂志，2012，21(33)：3710- 3711.

[20] 刘兰香，祝兴元，郑素平，等.促红细胞生成素、叶酸、维生素B12、铁蛋白在急性淋巴细胞白血病中的表达及意义[J].医学临床研究，2014，31(1)：168- 169.

[21] 苏娜，柳金.急性白血病患者血清促红细胞生成素浓度检测意义[J].南方医科大学学报，2009，29(11)：2321- 2323.

[22] 谢婷彦，王恝歆，张秋焕，等.血清EPO、铁蛋白、叶酸和维生素B12在急性白血病患者中的水平变化及临床意义[J].中国现代医学杂志，2014，24(33)：43- 47.

10.3969/j.issn.1002- 266X.2017.36.030

R737.71

B

1002- 266X(2017)36- 0089- 03

2017- 06- 07)