56例不良妊娠MTHFR基因多态性分析

吴芳燕

【摘要】 目的：探讨MTHFR基因多态性与不良妊娠的关系及个性化补充叶酸意义。方法：选取56例不良妊娠妇女，采集患者静脉血2 ml，应用MTHFR（C677T）基因检测试剂盒，分析出其MTHFR C677T基因型。结果：56例不良妊娠妇女中CT（突变杂合型）及TT（突变纯合型）占总数的92.86%。结论：MTHFR基因的多态性导致个体代谢叶酸能力具有差异，同时也是导致每日叶酸补充量差异的重要原因，为临床补充叶酸提供了一定的参考。

【关键词】 MTHFR（C677T）基因； 不良妊娠； 叶酸； 个体化补充

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.25.030 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2017）25-0058-03

随着二胎政策的开放，越来越多的高龄女性加入生育的行列，随之而来的，是越来越多的不孕不育、新生出生缺陷、高危妊娠等问题。引起不良妊娠的原因有很多，其中，叶酸缺乏是导致新生儿出生缺陷的主要原因。叶酸是人体重要的营养物质，在核酸、蛋白质的代谢中发挥着重要作用。只有在体内多种酶的催化作用下，叶酸才具备代谢活性。叶酸代谢中的关键酶是MTHFR （亚甲基四氢叶酸还原酶）与MTRR（甲硫氨酸合成酶还原酶），其基因位点具有多态性，能够降低酶活性，从而导致叶酸代谢出现障碍，使某些疾病的发生风险大大增加[1]。人体叶酸缺乏的原因主要有两个：一方面是由于叶酸的摄入量不足，二是叶酸的代谢通路发生障碍，其本质为基因缺陷使机体降低了对叶酸的利用代谢能力。目前已有多项研究表明MTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶）基因多态性与不良妊娠相关[2]。目前人们可利用基因检测技术对MTHFR基因进行检测，以便及时发现个体吸收叶酸水平的差异，从而及时的筛查出叶酸缺乏的高危人群，方面进行个体化叶酸增补方案，加强个体补充叶酸的依从性，从而减少新生儿缺陷的发生机率[3]。本研究选取了56例不良妊娠妇女，检测其MRHFR C677T基因型，旨在探讨MTHFR基因多态性与不良妊娠的关系及个性化补充叶酸意义，为临床补充叶酸提供的一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年8月-2017年1月在笔者所在科室就诊的不良妊娠（包括胚胎停育、胎儿神经管畸形、先天性心脏病、唇腭裂等畸形儿）的妇女为对象，共56例。

1.2 样本采集及基因分析

采集患者静脉血2 ml，应用MTHFR（C677T）基因检测试剂盒，分析出其MTHFR C677T基因型。

MTHFR基因位于1号染色体lp36.3位置，包含10个内含子和11个外显子，目前研究已经发现MTHFR基因有近20种基因多态性突变位点，其中最具有临床意义的两个突变位点是C677T和A1298C[4]。其中，C677T多态性突变为MTHFR基因第4个外显子的第677位核苷酸上胞嘧啶（C）突变为胸腺嘧啶（T），表现为3种基因型：CC型（野生型）、CT型（杂合突变型）、TT型（纯合突变型）。

2 结果

结果显示，56例不良妊娠妇女中CT（突变杂合型）及TT（突变纯合型）占总数的92.86%，见表1。

3 讨论

MTHFR全称为亚甲基四氢叶酸还原酶，它是叶酸-甲硫胺酸代谢途径中的关键酶[5]。MTHFR可以使5，10-亚甲基四氢叶酸（5，10-MTHF）还原为5-甲基四氢叶酸（5-MTHF），从而为体内嘌呤、嘧啶的合成及DNA、RNA、蛋白质的甲基化提供甲基，同时维持体内正常的同型半胱氨酸水平（Hcy）。MTHFR基因具有多态性，其基因突变导致酶活性大幅下降[6]。叶酸的有效成分为5-MTHF，血浆内叶酸主要以5-MTHF形式存在，MTHFR C677T基因突变导致叶酸代谢障碍，5-MTHF合成不足，Hcy浓度升高，提升某些疾病患病风险，影响相关药物的用药剂量。有研究指出， MTHFR基因 C677T的多态性在非综合征性唇腭裂的发病中具有作用，CT和 TT 基因型会导致非综合征性唇腭裂（NSCL/P）患病率的增加，而携带有突变基因 T 可以提高的（NSCL/P）发生概率[7]。但有部分学者指出，MTHFR基因 C677T 突变为中国汉族人群中NSCL/P 发生的危险性因素，仅携带突变纯合子 （TT） 基因的个体罹患 NSCL/P的风险会显著增加[8]。亦有学者研究认为MTHFR 基因第 677 位核苷酸的多態性是神经管畸形遗传易感性的因素之一， 可作为估计神经管畸形遗传易感性的一个遗传标志物[9]。而本文56例不良妊娠妇女的基因型中，有92.86%为突变型，远大于Yang等[6]研究的中国人中CT及TT所占63%，符合之前文献中所表明的MTHFR基因多态性与不良妊娠相关性。

孕前及孕期的叶酸补充对胎儿的生长发育具有重要的优生学意义，孕妇体内缺乏叶酸会导致胎儿的出生缺陷，也会增加贫血、胎盘早剥、胎儿宫内发育迟缓、妊娠期高血压、先兆子痫、早产甚至自发性流产等的发生机率。因此孕妇进行科学性、计划性的叶酸补充，为维持自身及胎儿的健康具有十分重要的意义。补充叶酸被使用经济且有效的治疗手酸。血浆中较高的叶酸水平能够对因MTHFR基因突变造成的酶活性降低而导致的血清Hcy高水平进行弥补。目前中国妇女围孕期增补叶酸主要是采用单纯服用的方式（主要是斯利安片，0.4～0.8 mg/d ），一般要求自孕前3个月至怀孕后3个月服用。但是，叶酸的代谢途径的基因多态性在分布上存在显著的人种差异与地域差异。对不同民族、地区的人群进行研究，得出的结果也各异。以我国为例，南方和北方人群的饮食存在较大的差异，因此人群叶酸代谢途径的基因多态性的分布也存在较大的差异。基于MTHFR基因的多态性，决个体代谢叶酸能力具有差异，同时也是导致每日叶酸补充量差异的重要原因。常规的每日叶酸服用剂量并不能真实反映不同基因型孕妇所需确切需求量。部分孕妇由于体内叶酸代谢存在障碍，需要增补更多的叶酸。反之，过量补充叶酸也会增加相关的风险。有学者通过对不同叶酸代谢风险给予孕妇不同剂量的叶酸补充，从而使孕妇血浆中的HCY水平下降，使叶酸水平升高，从而有效控制了唐氏综合征及神经管缺陷胎儿的出生率，同时也使孕妇妊娠期高血压的发病率显著下降[10]。故临床上可以对计划妊娠的妇女筛查其MTHFR C677T基因，以便于个体化补充叶酸。endprint

MTHFR基因存在3种基因型：CC型（野生型）、CT型（杂合突变型）、TT型（纯合突变型），因其酶活性不同、叶酸转化能力不同，相应的高Hcy风险为：低风险（CC型）、中度风险（CT型）及高度风险（TT型）。从而可以指导个体化增补叶酸[10]。

减少新生儿缺陷， 提高出生人口的素质是人类社会发展的趋势。而影响出生人口素质的重要原因之一即为出生缺陷，出生缺陷会造成儿童患有不同种类的疾病、终身残疾，甚至死亡，不仅影响了儿童的健康和生活，也使家庭或社会暴露与沉重的经济及精神负担中。而利用基因检测技术对育龄期的妇女进行MTHFR基因检测，能够及早的发现个体吸收叶酸水平的差异，从而及时的筛查出叶酸缺乏的高危人群，方面进行个体化叶酸增补方案，加强个体补充叶酸的依从性，从而减少新生儿缺陷的发生机率。然而，疾病通常是在环境与基因双重作用下发生的，并且疾病的发生与基因多态性的遗传位点的联合作用具有密切关系，也就是所谓的基因-基因间交互作用。人体内叶酸代谢过程十分复杂，涉及到的调控机制种类较多，任意调控步骤出现遗传变异都会使蛋白质的功能受到影响，从而使代谢物平衡状态发生变化，甚至引起基因与基因之间的相互影响。叶酸缺乏、基因多态性仅能对部分的出生缺陷疾病进行解释，仍然需要在环境与个体基因多态性的交互作用进行综合的分析，探讨致病原因。目前临床多数研究将关注点放在叶酸代谢的关键酶-MTHFR基因的多态性方面，为对叶酸的代谢途径中其他代谢酶的基因多态性关注不足。本研究中所选的例數有限，仅对MTHFR C677T的基因多态性进行了分析，尚未探讨环境因素，依然存在许多缺陷。在今后的研究中，仍需进一步的探讨不良妊娠的致病机制，为临床研究提供科学依据。

参考文献

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[9]朱慧萍，李竹.中国人MTHFR基因多态性与神经管畸形遗传易感性[J].遗传，2000，22（4）：236-238.

[10]房爱民.孕期个体化补充叶酸对母婴预后的影响[J].中国妇幼保健，2013，28（36）：5949-5950.

（收稿日期：2017-05-28）endprint