不同助孕方式在35岁及以上不孕症妇女中的应用*

龚静吉， 董熙远， 郑 瑜， 靳 镭， 罗丹枫

华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科，武汉 430030

不同助孕方式在35岁及以上不孕症妇女中的应用*

龚静吉， 董熙远， 郑 瑜， 靳 镭， 罗丹枫△

华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科，武汉 430030

目的比较35岁及以上患者接受不同助孕方式后的妊娠结局。方法回顾性分析同济医院妇产科2009年6月至2015年3月进行宫腔内人工授精(IUI)和体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的1 403例患者的临床资料，比较、分析不同助孕方式对35岁及以上患者妊娠结果的影响，以及≥35岁和<35岁患者的妊娠结局。结果在IUI组，用克罗米芬和来曲唑的患者之间妊娠结局无明显差异。IVF-ET组患者的临床妊娠率显著高于IUI组。无论选择何种助孕方式，35岁及以上患者妊娠结局均明显低于35岁以下患者。结论对35岁及以上患者而言，IVF-ET比IUI更加有效。同时，选择在35岁及之前生育是非常必要的。

宫腔内人工授精； 体外受精-胚胎移植； 不孕症； 妊娠

随着社会的发展，我国女性生育年龄普遍推迟，出于期望接受更好的教育及达到理想的职业目标，许多女性选择将生育计划推迟至35岁以后，而其中相当数量的女性认为，借助日渐成熟的辅助生殖技术可以弥补高龄导致的生育能力下降。但研究表明，女性生育能力和年龄密切相关，35岁以上的女性生育能力明显下降，不孕症的发生率显著上升，即便求助于辅助生殖技术，妊娠结局仍不理想[1-2]。有学者研究认为，对于生育能力低下的患者，应首选宫腔内人工授精(intrauterine insemination，IUI)，虽然其成功率较低，但费用低廉，对卵巢无过度刺激[3-5]；但另有学者和众多患者持不同观点，他们希望通过控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)获得更多的卵子，进行体外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET)来增加妊娠概率[6-7]。本研究回顾性分析了华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科2009～2015年接受IUI和IVF-ET的35岁及以上不孕症女性的临床特征及治疗结局，并比较其与35岁以下患者的治疗效果差异，探讨两种助孕技术在高龄不孕症患者中的治疗效果及应用价值，旨在为高龄妇女的辅助生殖治疗提供更好的临床依据。

1 资料和方法

1.1 病例资料

回顾性分析我中心2009年6月～2015年3月进行IUI和IVF-ET助孕术的35岁及以上妇女的临床资料。纳入标准：①年龄35岁及以上；②基础状态窦卵泡数(antral follicle count，AFC)<10；③首次接受IUI或IVF-ET助孕。排除标准：①涉及供精或供卵者；②患有染色体核型异常、严重代谢系统疾病、自身免疫性疾病的患者。

1.2 治疗方法

进行IUI助孕术的患者，诱导排卵在早卵泡期(月经周期的第3～7天)给予克罗米芬(clomiphene，CC)50～100 mg/d或者来曲唑(letrozole，LE)2.5～5 mg/d，口服共5 d，之后采用阴道B超监测卵泡的发育情况。当优势卵泡直径>18 mm时，进行IUI助孕术。次日行阴道B超检测是否排卵，若优势卵泡未排，给予4 000 U的人绒毛膜促性腺激素(human choriogonadotropic hormone，hCG)肌肉注射，后补行IUI 1次。

进行IVF-ET助孕术的患者，采用长方案、短方案或拮抗剂方案进行降调节。采用重组人促卵泡激素(recombinant follicle stimulating hormone，rFSH)进行促排卵，当至少3个优势卵泡>18 mm时给予hCG 10 000 U扳机排卵，36 h后取卵。获得的卵子经体外受精，培养至第3天进行移植。

IUI和IVF-ET术后14 d查血β-hCG，阳性者于术后28 d进行首次B超检查。B超下见孕囊和胎心搏动计为临床妊娠。

1.3 统计学方法

采用SPSS 15.0软件包进行统计分析，对于计量资料组间均数比较采用t检验；计数资料进行卡方检验或Fisher精确概率法检验，采用多元Logistic回归分析对妊娠的影响因素进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料分析

本研究共纳入1 201名35岁及以上和202名35岁以下患者。35岁及以上患者中212人和287人分别采用克罗米芬和来曲唑片辅助进行IUI助孕术，702人进行IVF-ET助孕术。3组患者的年龄、不孕类型、不孕年限、AFC、体重指数(body mass index，BMI)、基础FSH、LH、E2均无显著差异(表1)。

表1 接受3种不同助孕方式≥35岁患者的一般情况Table 1 General data of patients aged ≥35 years and undergoing IUI or IVF-ET(±s)

AFC：窦卵泡计数；BMI：体重指数；FSH：卵泡刺激素

2.2 35岁及以上患者的3种不同助孕方式妊娠结局的比较

进行IUI的患者中，克罗米芬和来曲唑组患者之间的临床妊娠率无显著差异，但均显著低于IVF-ET组。IVF-ET组35岁及以上患者的生化妊娠率、临床妊娠率和活产率分别为19.9%、15.3%和11.9%(表2)。

2.3 35岁及以上患者妊娠情况的多元Logistic回归分析

对1 201名接受CC-IUI、LE-IUI或IVF助孕治疗的35岁及以上患者的妊娠情况进行多元Logistic回归分析，结果显示：年龄、BMI、助孕治疗类型是影响妊娠的独立影响因素。年龄较小(OR=0.96，95%CI：0.94～0.98)、BMI较低(OR=0.97，95%CI：0.94～0.99)的患者获得妊娠的概率较高，接受IVF-ET助孕的患者获得妊娠的概率较接受CC-IUI助孕的患者的概率高(OR=1.42，95%CI：1.35～1.50)。CC-IUI和LE-IUI助孕后的患者获得妊娠的概率相近(OR=0.99，95%CI：0.81～1.21)(表3)。

表2 ≥35岁患者3种不同助孕方式妊娠结局的比较Table 2 Comparison of pregnancy outcomes of patients aged ≥35 years and undergoing IUI or IVF-ET

与IVF-ET组比较，**P<0.01

表3 35岁及以上患者妊娠情况的多元Logistic回归分析Table 3 Logistic regression analysis of characteristics of patients aged ≥35 years and undergoing IUI or IVF-ET

2.4 与<35岁患者妊娠结局的对比分析

为了进一步明确年龄对各种助孕术妊娠结局的影响，我们选取了部分与研究对象同一时期进行IUI和IVF-ET的小于35岁的患者数据(表4)，并对其妊娠结局进行统计分析。发现无论是何种助孕方式，35岁以下患者的妊娠成功率均显著高于35岁及以上患者。在CC+IUI组，35岁以下患者和35岁及以上患者临床妊娠率分别为16%和4%；在LE+IUI组，分别为17%和3%；而在IVF-ET组，35岁以下患者临床妊娠率为47%，而35岁以上患者仅为17%，差异均有统计学意义(图1)。

表4 3种不同助孕方式中<35岁患者的一般情况Table 4 General data of patients aged <35 years and undergoing IUI or IVF(±s)

AFC：窦卵泡计数；BMI：体重指数；FSH：卵泡刺激素

**P<0.05图1 年龄对3种不同助孕方式妊娠结局的影响Fig.1 Effect of age on pregnancy outcomes of patients undergoing IUI or IVF-ET

3 讨论

虽然目前对高龄女性尚无标准定义，但≥35岁是目前普遍接受的高龄标准。随着年龄增长，尤其是35岁之后，女性生育力逐渐降低，如妊娠率降低和自然流产率升高、活产率明显下降。究其根本原因在于卵巢储备功能和卵母细胞质量下降，表现为基础FSH升高，AMH降低，窦卵泡数减少，卵细胞线粒体功能障碍，卵子的质量下降等[8-10]。另外高龄女性子宫肌瘤、输卵管病变、子宫内膜异位症等患病率的增加也是其可能的因素。因而加拿大妇产科医师协会和美国生殖医学协会均推荐35岁以上的女性自然试孕超过6个月未孕即开始进行不孕症相关检查，一旦明确存在不孕因素，应及时进行助孕治疗。

高龄有生育要求的女性行助孕的目的是提高每个周期的生殖力，缩短期待自然妊娠试孕失败的时限。目前，大多数生殖中心主要选择IUI和IVF-ET两种助孕方式。尽管研究表明促排卵指导同房或促排卵后IUI治疗的妊娠率及活产率明显低于IVF[11]。但IUI简便易行、费用低廉，对卵巢无过度刺激，也有专家建议对于不孕症患者可先试行促排卵指导同房或促排卵后IUI治疗3个周期，若未孕则行IVF。但对于高龄不孕症患者，是否仍然遵循这一原则，缺少相关研究数据支持，故本研究在35岁及以上患者中对这2种助孕方式进行比较，希望能够提供有益的临床证据。

本研究的结果显示，用CC和LE诱导排卵并进行IUI的患者中，仅有少数患者获得了临床妊娠，这点和既往研究所报道的结果基本一致[12-13]。在IVF-ET组，患者的不孕年限和基础窦卵泡数等一般情况和IUI组的患者并无差异，但临床妊娠率明显高于后者。由此结果来看，对于35岁及以上患者，IVF-ET比IUI更加有效。即使如此，IVF-ET的活产率也仅为10%左右，远低于同期进行IVF-ET的其他患者的平均值。

本研究对妊娠的影响因素进行了多元Logistic回归分析，结果显示年龄、BMI、助孕方式是影响妊娠的独立预测因素。尽管35岁及以上人群的妊娠率非常低，但是年龄因素在该人群仍然具有显著的影响作用，所以，对于35岁及以上人群，尤其应该宣教、鼓励她们尽快备孕，必要时积极选择辅助生殖技术。BMI较低的患者助孕后的妊娠率较高，可见不孕症人群的体重控制非常重要。对于35岁及以上人群，尤其应该加强倡导健康生活方式的宣教，必要时采取体重控制的治疗，尽可能提高妊娠概率。IVF-ET在35岁及以上患者中的成功率显著高于IUI，故临床工作中应向患者充分、详细地介绍IVF-ET技术及其治疗方案，对于高龄、怀孕愿望强烈、能够接受IVF-ET助孕技术的患者，应鼓励其尽快选择IVF-ET技术。

研究最后将同期行IUI及IVF-ET助孕方式的小于35岁和35岁及以上患者的妊娠结局进行比较，发现无论采用IUI还是IVF-ET，35岁及以上患者的妊娠结局明显低于小于35岁的年轻患者，这进一步印证了年龄是影响生育能力的关键因素。因而也提示我们对于高龄不孕症患者，尽管IVF-ET比IUI更加有效，但是由于成功率依然有限，所以医务人员应加强对患者的宣传力度，鼓励并引导育龄期女性尽量选择在35岁之前备孕。

[1] Balasch J.Ageing and infertility：an overview[J].Gynecol Endocrinol，2010，26(12)：855-860.

[2]American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice and Practice Committee.Female age-related fertility decline.Committee Opinion No.589[J].Fertil Steril，2014，101(3)：633-634.

[3]Quinquin M，Mialon O，Isnard V，et al.Invitrofertilization versus conversion to intrauterine insemination in Bologna-criteria poor responders：how to decide which option?[J].Fertil Steril，2014，102(6)：1596-1601.

[4]Freour T，Dubourdieu S，Mirallie S，et al.IVF conversion to IUI in poor responders：an observational study[J].Arch Gynecol Obstet，2010，282(4)：445-449.

[5]Vichinsartvichai P，Siriphadung S，Traipak K，et al.The influence of women age and successfulness of intrauterine insemination(IUI)cycles[J].J Med Assoc Thai，2015，98(9)：833-838.

[6]Berkkanoglu M，Coetzee K，Bulut H，et al.Optimal embryo transfer strategy in poor response may include freeze-all[J].J Assist Reprod Genet，2017，34(1)：79-87.

[7]Xu B，Li Z，Yue J，et al.Effect of dehydroepiandrosterone administration in patients with poor ovarian response according to the Bologna criteria[J].PLoS One，2014，9(6)：e99858

[8]Tatone C，Amicarelli F，Carbone M C，et al.Cellular and molecular aspects of ovarian follicle ageing[J].Hum Reprod Update，2008，14(2)：131-142.

[9]Meczekalski B，Czyzyk A，Kunicki M，et al.Fertility in women of late reproductive age：the role of serum anti-Mullerian hormone(AMH)levels in its assessment[J].J Endocrinol Invest，2016，39(11)：1259-1265.

[10] Wang T，Zhang M，Jiang Z，et al.Mitochondrial dysfunction and ovarian aging[J].Am J Reprod Immunol，2017，77(5)：e12651.

[11] Goldman M B，Thornton K L，Ryley D，et al.A randomized clinical trial to determine optimal infertility treatment in older couples：the Forty and Over Treatment Trial(FORT-T)[J].Fertil Steril，2014，101(6)：1574-1581.

[12] Harris I D，Missmer S A，Hornstein M D.Poor success of gonadotropin-induced controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination for older women[J].Fertil Steril，2010，94(1)：144-148.

[13] De Brucker M，Tournaye H，Haentjens P，et al.Assisted reproduction counseling in women aged 40 and above：a cohort study[J].J Assist Reprod Genet，2013，30(11)：1431-1438.

DifferentAssistedReproductiveTechnologiesforInfertilityWomenMorethan35YearsofAge

Gong Jingji，Dong Xiyuan，Zheng Yu et al

DepartmentofGynecologyandObstetrics，TongjiHospital，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China

ObjectiveTo evaluate the pregnancy outcomes of patients who were over 35 years old and

different assisted reproductive treatments.MethodsClinical data of 1 403 patients who underwent intrauterine insemination(IUI)orinvitrofertilization-embryo transfer(IVF-ET)in the Department of Gynecology and Obstetrics of Tongji Hospital were retrospectively analyzed.The effect of IUI and IVF-ET on the pregnancy outcomes of patients aged ≥35 years was analyzed.The pregnancy outcomes were compared between women ≥35 years and<35 years.ResultsIn patients undergoing IUI，the results of women taking clomiphene were similar those taking letrozole.Women undergoing IVF-ET had better results than those undergoing IUI.Additionally，women aged ≥35 years had significantly lower pregnancy rates than those <35 years old irrespective of the assisted treatments used.ConclusionIVF-ET relative to IUI is more effective for infertility women aged more than 35 years old.It’s essential for women to give birth before 35 years old.

intrauterine insemination；invitrofertilization-embryo transfer； infertility； pregnancy

*国家自然科学基金资助项目(No.81202061)

龚静吉，女，1980年生，主治医师，E-mail：20336602@qq.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：sasldf@sina.com

R711.6

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.05.018

(2017-04-27 收稿)