不明原因复发性流产患者生化妊娠史与妊娠结局关系的研究

贾新转， 魏雅楠， 魏 兰

不明原因复发性流产患者生化妊娠史与妊娠结局关系的研究

贾新转1， 魏雅楠1， 魏 兰2

目的探讨不明原因复发性流产(URSA)患者的生化妊娠史与妊娠结局的关系。方法选取URSA患者192例，根据既往生化妊娠次数，分为无生化妊娠组(A组)66例，1次生化妊娠组(B组)65例，≥2次生化妊娠组(C组)61例。分析并比较3组患者的临床特征及妊娠结局。结果C组与A组及B组比较，既往自然流产次数(P<0.05)、既往体外受精和胚胎移植自然流产率(P<0.012 5)均显著增高，其自然流产率及自然流产伴正常染色体核型(SANK)率也均显著增高(P<0.012 5)。A组与B组比较，活产率、自然流产率及SANK率差别均无统计学意义(P>0.012 5)。结论≥2次生化妊娠的患者既往复发性流产更为严重，保胎治疗后其活产率较低、自然流产和SANK风险较高。

流产，习惯性； 妊娠并发症； 妊娠结局

临床妊娠是指超声检查证实存在宫内妊娠囊；生化妊娠是指母体血或尿中检测到人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, HCG)，但没有达到临床妊娠[1]。生化妊娠并不明显影响月经周期，其病理生理学尚不清楚。

复发性流产(recurrent spontaneous abortion, RSA)是指连续≥3次的早期临床妊娠的丢失，在孕龄女性中的发病率为1%～3%[2]。其病因除生殖道畸形、染色体异常、内分泌失调等，仍有60%～70%的患者病因不明，即发生不明原因复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion, URSA)。现收集2015年6-10月就诊的URSA患者共192例，分析患者的临床特征及妊娠结局，旨在探讨URSA患者是否存在生化妊娠病史以及生化妊娠病史与妊娠结局的关系，报道如下。

1 对象与方法

1.1对象 192例患者，年龄(28.34±2.53)岁(25～35岁)。入组标准：(1)夫妻双方染色体核型均正常；(2)盆腔彩超除外生殖道器质性病变；(3)宫颈分泌物检查除外生殖道感染；(4)生殖内分泌激素检查无异常，且无内分泌疾病史；(5)抗磷脂抗体、抗核抗体等自身免疫抗体均阴性；(6)无血栓形成倾向或高凝状态；(7)月经周期规律，既往无人工流产史；(8)男方精液常规检查无异常。该研究方案经医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2方法 仔细询问病史获取临床信息，包括初次就诊年龄、既往妊娠史、自然流产史、生化妊娠史、体外受精和胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer, IVF-ET)史及IVF-ET自然流产史。生化妊娠的诊断参照文献[1]。根据既往生化妊娠的次数，将192例分为无生化妊娠组(A组)66例，1次生化妊娠组(B组)65例，≥2次生化妊娠组(C组)61例。3组患者的年龄及体质量指数(body mass index, BMI)差别无统计学意义(P>0.05，表1)。

对192例患者随后的妊娠结局进行前瞻性评估，共172例妊娠，其中通过辅助生殖技术受孕15例，自然受孕157例。172例妊娠患者均根据“黄体支持与孕激素补充共识”给予口服黄体酮胶囊(国药准字H20041902，浙江仙琚制药股份有限公司)每次100 mg，2次/日，自排卵后3 d开始，至孕10周止[3]。如随后的妊娠为自然流产时，行绒毛染色体核型分析。妊娠结局为生化妊娠、自然流产[伴正常染色体核型(spontaneous abortion with normal karyotype, SANK)或异常染色体核型(spontaneous abortion with abnormal chromosome karyotype, SAAK)]、活产(包括早产和足月产)。因该研究中无胎儿因素等原因的引产病例，故未对引产结局进行研究。

2 结 果

2.1既往生化妊娠率 192例中，既往无生化妊娠病史66例，有1次生化妊娠65例，有2次生化妊娠42例，有3次生化妊娠14例，有4次生化妊娠5例。192例既往共有1 047次妊娠，其中生化妊娠211例(20.15%)。

2.2既往自然流产次数及IVF-ET自然流产率 C组既往自然流产次数(P<0.05)及既住IVF-ET自然流产率(P<0.012 5)均显著高于A组及B组。A组与B组比较，既往自然流产次数(P>0.05)及既往IVF-ET自然流产率(P>0.012 5)差别均无统计学意义(表1)。

表13组患者的年龄、BMI、既往自然流产次数及既往IVF-ET自然流产率比较

Tab1Comparison of age, BMI, the number of previous spontaneous abortion and the rate of previous spontaneous abortion in IVF-ET among three groups

分 组n年龄/岁BMI/(kg·m-2)n既往自然流产既往IVF⁃ET自然流产率/%A组6628．27±2．4220．66±2．153(3，4)☆17．4△B组6528．32±2．5920．57±2．203(3，4)☆20．7△C组6128．44±2．6420．46±2．233(3，4)54．2

BMI：体质量指数； IVF-ET：体外受精和胚胎移植. A组：无生化妊娠组； B组：1次生化妊娠组； C组：≥2次生化妊娠组. 与C组比较，☆：P<0.05，△：P<0.012 5.

2.3保胎治疗后妊娠结局 截止至2017年1月，192例中妊娠者172例，其中A组61例，B组56例，C组55例。黄体酮保胎治疗后，C组的活产率显著低于A组及B组(P<0.012 5)，自然流产率及SANK率显著高于A组及B组(P<0.012 5)；A组与B组比较，活产率、自然流产率及SANK率差别无统计学意义(P>0.012 5)。3组的生化妊娠率及SAAK率差别无统计学意义(表2)。

表2 3组妊娠结局的比较

SANK：正常染色体核型；SAAK：异常染色体核型. A组：无生化妊娠组；B组：1次生化妊娠组；C组：≥2次生化妊娠组. 与C组比较，△：P<0.012 5.

3 讨 论

受精卵形成及着床是胚胎早期发育的2个重要过程，任何干扰此过程的因素均可导致不孕或早期流产。受精卵着床经过定位、粘附和侵入3个过程。生化妊娠主要发生于受精卵着床开始至完成前，临床上可表现为血或尿HCG高于正常值，但超声检查宫腔内外均未见到孕囊，随后妊娠自然终止。Wilcox等报道，首次测得HCG阳性为着床开始，多于排卵后6～12 d出现，着床延迟与生化妊娠相关[4]。有研究报道，生化妊娠的发生率为8%～33%[5]。本研究结果显示，RSA患者的生化妊娠率为20.15%。生化妊娠的病因尚不十分清楚，胚胎质量差或子宫内膜容受性低下是最主要的原因。

生化妊娠及URSA诊疗已成为生殖医学研究的热点。目前认为流产次数越多，URSA发生率越高。既往自然流产次数越高，IVF-ET自然流产率就越高，既往有>3次自然流产史的患者，行IVF-ET自然流产率为34%[6]。本研究结果显示，≥2次生化妊娠组的既往自然流产次数及IVF-ET流产率均显著高于无生化妊娠组及1次生化妊娠组；而无生化妊娠组与1次生化妊娠组间2个指标的差别则无统计学意义。提示既往≥2次生化妊娠组的复发性流产率更高。因此详细询问URSA患者的既往生化妊娠病史对于临床评估具有一定参考价值。但其具体机制尚有待于进一步研究。

同时该研究对入组患者均根据病情给予黄体酮保胎治疗，并对其妊娠结局进行前瞻性研究，结果显示，≥2次生化妊娠的URSA患者与0～1次生化妊娠的URSA患者比较，前者的活产率较低，自然流产率较高；而无生化妊娠组与1次生化妊娠组比较，活产率及流产率差别则无统计学意义。提示重复生化妊娠史的URSA患者生殖能力降低。有研究报道，既往有生化妊娠史的女性，行IVF后自然流产率高于无生化妊娠史的女性[7-8]。本研究结果与之相似。同时笔者对于妊娠结局为自然流产的患者进一步行绒毛染色体核型分析，结果显示，≥2次生化妊娠组SANK发生率显著高于0～1次生化妊娠组，但3组间的SAAK发生率差别无统计学意义。因本研究病例数较少，有待扩大样本量进一步验证。

综上所述，既往≥2次生化妊娠的患者复发性流产更为严重，保胎治疗后其活产率较低，自然流产和SANK风险较高。因此，对于既往存在≥2次生化妊娠病史的URSA患者，临床医师应予以高度重视。而探讨生化妊娠与URSA之间的相互关系及作用机制，研究有效的治疗方法，对于提高活产率、降低流产率极为重要。

[1] Zegers-Hochschild F, Adamson G D, de Mouzon J,etal. International committee for monitoring assisted reproductive technology (ICMART) and the World Health Organization (WHO) revised glossary of ART terminology[J].FertilSteril, 2009,92(5):1520-1524.

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[3] 孙 赟, 刘 平, 叶 虹, 等. 黄体支持与孕激素补充共识[J]. 生殖与避孕, 2015,35(1):1-8.

[4] Wilcox A J, Baird D D, Weinberg C R. Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy[J].NEnglJMed, 1999,340(23):1796-1799.

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StudyontheRelationshipbetweenBiochemicalPregnancyHistoryandPregnancyOutcomeinURSAPatients

JIAXinzhuan1,WEIYa’nan1,WEILan2

1.DepartmentofReproductiveMedicine,No.4HospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China;2.DepartmentofThoracicSurgery,HebeiProvincialChestHospital,Shijiazhuang050041,China

Objective To investigate the relationship between biochemical pregnancy history and pregnancy outcome in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion.MethodsInformation of 192 cases with URSA in our hospital were collected. According to the number of previous biochemical pregnancy, they were divided into non biochemical pregnancy group (group A, 66 cases), one biochemical pregnancy group (group B， 65 cases), and two or more biochemical pregnancy group (group C, 61 cases). The clinical characteristics and the subsequent pregnancy outcome of the three groups were analyzed.ResultsCompared with group A and group B, the number of spontaneous abortion (P<0.05) and the rate ofinvitrofertilization and embryo transfer spontaneous abortion (P<0.012 5) in group C were significantly higher. The live-birth was significantly lower in group C than that in group A or in group B (P<0.012 5). The spontaneous abortion rate and the rate of spontaneous abortion with normal karyotype (SANK) in group C were significantly higher than that in group A or in group B (P<0.012 5). Between group A and group B, the live-birth rate, spontaneous abortion rate, and the rate of spontaneous abortion with normal karyotype were not significantly different (P>0.012 5).ConclusionPatients with two or more biochemical pregnancyhad more serious previous recurrent abortion. They had lower live-birth rate, higher spontaneous abortion rate, and higher rate of spontaneous abortion with normal karyotype after preventing miscarriage treatment.

abortion, habitual; pregnancy complications; pregnancy outcomes

R322.65; R714.21

A

1672-4194(2017)05-0323-03

2017-04-16

河北省医学科学研究课题计划(20160626)

1.河北医科大学 第四医院生殖医学科，石家庄市 050011；

2.河北省胸科医院 胸外科，石家庄市 050041

贾新转，女，副主任医师，医学硕士

魏 兰. Email: 1134979643@qq.com

(编辑：何佳凤)