厄贝沙坦延缓高血压合并糖尿病肾病患者肾病的进展

谭昭，李文歌

（中日友好医院肾内科，北京 100029）

厄贝沙坦延缓高血压合并糖尿病肾病患者肾病的进展

谭昭，李文歌

（中日友好医院肾内科，北京 100029）

目的本研究旨在评估厄贝沙坦在治疗高血压（HBP）合并糖尿病肾病（DN）患者中对肾病进展的延缓作用。方法本研究为单中心、随机、平行对照临床试验，共纳入180例HBP合并DN患者。患者按照区组随机方式1∶1分配至厄贝沙坦组和氨氯地平组。结果治疗12个月后，厄贝沙坦组估算肾小球滤过率（eGFR）下降值低于氨氯地平组（P = 0.026）。CKD Ⅰ～Ⅱ期患者中，厄贝沙坦组eGFR下降值低于氨氯地平组（P = 0.038），在CKD Ⅲ期患者中结果类似（P = 0.042）。12个月时厄贝沙坦组24 h蛋白尿降低水平显著高于氨氯地平组（P ＜ 0.001），2组间DBP （P = 0.534）和SBP （P = 0.386）下降值无统计学差异。结论厄贝沙坦治疗HBP合并DN患者，可以一定程度延缓患者的肾病进展。

厄贝沙坦； 氨氯地平； 高血压； 糖尿病肾病； 估算肾小球滤过率

网络出版时间：

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）及 高血压（high blood pressure，HBP）是常见的糖尿病并发症［1］，近年来HBP合并慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）的发病率逐渐升高，发展至终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）时，患者的预后极差［2-4］。厄贝沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（angiotensinⅡ receptor blocker，ARB），其对HBP合并DN患者的降压作用已在近年来的研究中得到证实［5-6］。然而，关于厄贝沙坦延缓HBP合并DN患者肾病进展作用的研究尚少。本研究旨在评估厄贝沙坦延缓HBP合并DN患者肾病进展的作用。

1 材料与方法

1.1 研究对象

纳入2014年2月至2015年7月于中日友好医院肾内科就诊的180例HBP合并DN患者。入组标准：（1）年龄＞18周岁；（2）诊断为Ⅱ型糖尿病合并肾炎；（3）合并HBP；（4）估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR） ＞15 mL·min-1·1.73 m-2。排除标准：（1） Ⅰ型糖尿病；（2）合并其他肾脏疾病或有肾脏移植史；（3）严重肝功能异常；（4）妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女；（5）认知功能障碍、不能理解或难以依从方案的患者。所有患者入组前要求停用ARBs、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻滞剂10 d，期间采用其他方式控制HBP。所有患者均签署了纸质版知情同意书，本研究获得中日友好医院伦理委员会同意和批准。

1.2 研究设计

本研究为单中心、随机、平行对照临床试验，所有患者按照区组随机方式，1∶ 1平衡分配至厄贝沙坦治疗组和氨氯地平治疗组。厄贝沙坦治疗组的用药剂量为150～300 mg/d，氨氯地平治疗组的用药剂量为5～10 mg/d，2组药物均为口服，并持续治疗12个月，根据治疗目标达成调整用药。治疗目标为收缩压（systolic blood pressure，SBP） ＜135 mmHg或较入组前下降超过10 mmHg，同时舒张压（diastolic blood pressure，DBP）＜85 mmHg。

1.3 评估指标和随访

主要评估指标为治疗12个月后，eGFR相对于基线期的改变值。eGFR计算采用慢性肾脏病流行病合作工作组（CKD-EPI）方程，即eGFR（mL·min-1·1.73 m-2）男=141 ×（Scr/0.9）α× 0.993年龄；eGFR（mL·min-1·1.73 m-2）女=141×（Scr/0.7）α× 0.993年龄×1.018。男性且Scr≤0.9 mg/dL，则α= -0.411，男性且Scr＞0.9 mg/dL，则α= -1.029；女性且Scr≤0.7 mg/dL，则α= -0.329，女性且Scr＞0.7 mg/dL，则α= -1.029。次要评估指标为治疗12个月后，24 h尿蛋白、SBP、DBP相对于基线期的改变值。患者共随访12个月，于第0、1、2、3、6、9、12个月进行随访。

1.4 统计学分析

采用SPSS 21.0进行统计分析。数据以x-±s、中位值（25～75分位值）或频数（百分比）表示。组间连续变量比较采用 t 检验，组间率的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法组内前后连续变量比较采用配对t检验。本研究采用意向性分析人群（intention-to-treat，ITT）进行分析。P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究流程

研究共纳入253例患者进行筛选，其中73例患者因符合排除标准（14例）、拒绝签署知情同意书（54例）和其他原因（5例）排除入组。剩余180例患者入组，并按照区组随机的方法分为厄贝沙坦治疗组（n = 90）和氨氯地平治疗组（n = 90）。厄贝沙坦治疗组中，11例（12%）患者退出（4例患者出现不良反应4例患者意愿退出，3例患者因难以控制HBP而退出），最终79例（88%）患者完成整个研究。而氨氯地平组中，12例（13%）患者退出（5例患者出现不良反应，2例患者意愿退出，4例因难以控制HBP而退出，1例患者死亡）。

2.2 患者基线期信息

2组患者性别、年龄、eGFR水平及其他人口学、临床以及病理、生化信息等相比，差异均无统计学意义（P ＞ 0.05），见表1。

2.3 主要评估结果

治疗12个月后，厄贝沙坦组患者eGFR由基 线 期 的（50.1±19.5） mL·min-1·1.73 m-2降 至（43.7±17.3） mL·min-1·1.73 m-2，下降值为（6.4±5.2）mL·min-1·1.73 m-2；而 氨 氯 地 平 组 患 者eGFR由基 线 期 的（49.3±18.9） mL·min-1·1.73 m-2降 至（40.8±17.1） mL·min-1·1.73 m-2，下降值为（8.5±7.2）mL·min-1·1.73 m-2。厄贝沙坦组患者eGFR的下降值显著低于氨氯地平组（P = 0.026），提示厄贝沙坦可以延缓eGFR的下降。

按照基线期CKD分期进一步进行亚组分析，结果表明，基线期为CKDⅠ～Ⅱ期的患者治疗12个月后，厄贝沙坦组（n = 19）患者eGFR降低值低于氨氯地平组（n = 17），分别为（7.1±4.7） mL·min-1·1.73 m-2和（11.9±8.1） mL·min-1·1.73 m-2（P = 0.038）。基 线期为CKDⅢ期的患者，厄贝沙坦组（n = 55）治疗12个月后的eGFR降低值同样低于氨氯地平组（n = 58），分别为 （6.3±4.2） mL·min-1·1.73 m-2和 （8.1±5.3）mL·min-1·1.73 m-2（P = 0.042）。而 对于 基 线 期为CKDⅣ期的患者，厄贝沙坦组（n = 16） 治疗12个月后的eGFR改变值相对于氨氯地平组（n = 15）较低，分 别 为（5.9±4.3） mL·min-1·1.73 m-2和（6.2±4.8）mL·min-1·1.73 m-2（P = 0.856）。然而，组间差异无统计学意义（P = 0.856）。

表1 厄贝沙坦与氨氯地平治疗组患者基线期信息Tab.1 Baseline characteristics of patients in irbesartan and amlodipine groups

2.4 次要评估结果

治疗12个月后，厄贝沙坦组患者24 h尿蛋白由基线期的（2.8±1.7） g降至（1.7±1.2） g，而氨氯地平组患者24 h尿蛋白由基线期的（3.0±1.9） g 降至（2.6±1.9） g，厄贝沙坦组患者24 h尿蛋白相对于氨氯地平组显著降低［（1.1±0.8） g vs （0.4±0.6） g，P ＜0.001）］。治疗12个月后，患者SBP和DBP水平均呈下降趋势，并且厄贝沙坦与氨氯地平对患者的降压效果无统计学差异。厄贝沙坦组患者的SBP水平由基线期的（154±17） mmHg下降至（135±15） mmHg，而氨氯地平组患者SBP水平由基线期的（157±18）mmHg 下降至（137±17） mmHg。2组患者SBP下降值分别为（19±11） mmHg和（20±14） mmHg，组间差异无统计学意义（P = 0.386）。

治疗12个月后，2组患者DBP降低的差值无统计学差异，分别为（9±6） mmHg和（10±7） mmHg （P =0.534）。厄贝沙坦组患者DBP由（90±12） mmHg 降至（81±13） mmHg，而氨氯地平组由（92±12） mmHg降至（82±11） mmHg。

3 讨论

研究［7］表明，DN的发病与肾脏血流动力学异常、高血糖、HBP以及血管活性物质的代谢异常有关。厄贝沙坦通过特异性阻断血管紧张素Ⅱ与Ang转换酶受体的结合，抑制血管收缩，抑制醛固酮的释放并降低血钾水平，从而发挥降低血压的作用［8］。有研究［9］表明，厄贝沙坦可通过抑制NF-κB 核因子受体激活蛋白配体-核因子NF-κB 激活蛋白- NF-κB （receptor activator of NF-κB ligand- receptor activator of NF-κB- NF-κB，RANKL-RANK-NF-κB）通道减轻DN小鼠严重的代谢异常、肾功能紊乱、肾足细胞损伤以及升高的单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）水平，从而达到缓解DN以及保护肾脏功能的作用。另一项研究［10］结果显示，厄贝沙坦可通过降低血脂水平和降压作用，保护DN小鼠的肾脏功能。对于患有代谢综合征的患者，厄贝沙坦单独使用或联用硫辛酸均可以减少炎症因子的释放，起到保护血管的作用［11］。而对于2型糖尿病患者，有研究［12］显示，厄贝沙坦对于患者体内高血糖以及高甘油三酯血症引起的内皮细胞功能紊乱以及炎症反应具有减缓的作用，从而改善血管内皮细胞功能。同样，对于合并有尿微量白蛋白的2型糖尿病患者，有研究［13］显示厄贝沙坦可以减少慢性炎症反应，并且可能通过此机制降低这类患者发生微血管以及大血管病变的风险。

本研究显示，厄贝沙坦治疗的DN患者eGFR降低值显著低于氨氯地平治疗组，尽管二者的降压作用无统计学差异，但厄贝沙坦降低患者蛋白尿的作用在本研究中优于氨氯地平，在一些相关研究［14-16］中，厄贝沙坦同样显示出了延缓肾病进展以及对于肾功能较好的保护作用。厄贝沙坦降低eGFR的速率以及差值与氨氯地平和安慰剂相比均较低，显示了相对于氨氯地平和安慰剂对于DN治疗的安全及有效性，以及对于肾脏较好的保护功能［14］。在1项对DN患者长期随访（随访时间的中位数为2.9年）的研究［16］中，当患者血压较快速地下降至120 mmHg后，厄贝沙坦显示出了对于肾功能较好的保护作用。然而，本研究中，将患者根据CKD分期进行亚组分析后，对于CKDⅣ期的患者2组eGFR下降的差值则无统计学差异，这可能与患者年龄较大有关，处于CKDⅣ期时，其身体状况的较小的变动即可引起eGFR较大的改变波动。

本研究存在以下不足之处：（1）研究未采用盲法，可能产生观察者偏倚及受试者偏倚；（2）研究随访时间为12个月，相对较短，未能评估厄贝沙坦对于延缓肾病进展的长期作用；（3）样本量相对较小。

综上所述，本研究发现应用厄贝沙坦治疗HBP合并DN患者，可以一定程度地延缓患者的肾病进展。

［1］ KANWAR YS，SUN L，XIE P，et al. A glimpse of various pathogenetic mechanisms of diabetic nephropathy ［J］. Annu Rev Pathol，2011，6（1）：395-423. DOI：10.1146/annurev.pathol.4.110807.092150.

［2］ RITZ E，STEFANSKI A. Diabetic nephropathy in typeⅡdiabetes ［J］.Am J Kidney Dis，1996，27（2）：167-194.

［3］ RITZ E，RYCHLIK I，LOCATELLI F，et al. End-stage renal failure in type 2 diabetes：a medical catastrophe of worldwide dimensions ［J］.Am J Kidney Dis，1999，34（5）：795-808. DOI：10.1016/S0272-6386（99）70035-1.

［4］ CHANTREL F，ENACHE I，BOUILLER M，et al. Abysmal prognosis of patients with type 2 diabetes entering dialysis ［J］. Nephrol Dial Transplant，1999，14（1）：129-136.

［5］ MALISHEVSKII MV. Irbesartan in clinical practice ［J］. Kardiologiia，2012，52（11）：66-74.

［6］ LEWIS EJ，HUNSICKER LG，CLARKE WR，et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes ［J］. N Engl J Med，2001，345（12）：851-860. DOI：10.1056/NEJMoa011303.

［7］ RITZ E，ORTH SR. Nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus ［J］. N Engl J Med，1999，341（15）：1127-1133. DOI：10.1056/NEJM199910073411506.

［8］ FORNI V，WUERZNER G，PRUIJM M，et al. Long-term use and tolerability of irbesartan for control of hypertension ［J］. Integr Blood Press Control，2011，4：17-26. DOI：10.2147/IBPC.S12211.

［9］ CHEN XW，DU XY，WANG YX，et al. Irbesartan ameliorates diabetic nephropathy by suppressing the RANKL-RANK-NF-kappa B pathway in type 2 diabetic db/db mice ［J］. Mediators Inflamm，2016，2016（108）：1405924. DOI：10.1155/2016/1405924.

［10］ WANG C，MIN C，RONG X，et al. Irbesartan can improve blood lipid and the kidney function of diabetic nephropathy ［J］. Discov Med，2015，20（108）：67-77.

［11］ SOLA S，MIR MQ，CHEEMA FA，et al. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome：results of the irbesartan and lipoic acid in endothelial dysfunction （ISLAND） study ［J］. Circulation，2005，111（3）：343-348. DOI：10.1161/01.CIR.0000153272.48711.B9.

［12］ CERIELLO A，ASSALONI R，DA ROS R，et al. Effect of atorvastatin and irbesartan，alone and in combination，on postprandial endothelial dysfunction，oxidative stress，and inflammation in type 2 diabetic patients ［J］. Circulation，2005，111（19）：2518-2524. DOI：10.1161/01.CIR.0000165070.46111.9F.

［13］ PERSSON F，ROSSING P，HOVIND P，et al. Irbesartan treatment reduces biomarkers of inflammatory activity in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria：an IRMA 2 substudy ［J］. Diabetes，2006，55（12）：3550-3555. DOI：10.2337/db06-0827.

［14］ EVANS M，BAIN SC，HOGAN S，et al. Irbesartan delays progression of nephropathy as measured by estimated glomerular filtration rate：post hoc analysis of the irbesartan diabetic nephropathy trial ［J］.Nephrol Dial Transplant，2012，27（6）：2255-2263. DOI：10.1093/ndt/gfr696.

［15］ PARVING HH，LEHNERT H，BROCHNER-MORTENSEN J，et al.The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes ［J］. N Engl J Med，2001，345（12）：870-878. DOI：10.1056/NEJMoa011489.

［16］ POHL MA，BLUMENTHAL S，CORDONNIER DJ，et al. Independent and additive impact of blood pressure control and angiotensinⅡreceptor blockade on renal outcomes in the irbesartan diabetic nephropathy trial：clinical implications and limitations［J］. J Am Soc Nephrol，2005，16（10）：3027-3037. DOI：10.1681/ASN.2004110919.

（编辑 于 溪）

Effect of Irbesartan on Delaying Progression of Nephropathy in Patients with Concurrent Diabetic Nephropathy and Hypertension

TAN Zhao，LI Wenge

（Department of Nephrology，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China）

ObjectiveTo evaluate the effect of irbesartan treatment on progression of nephropathy in patients with concurrent diabetic nephropathy （DN） and high blood pressure （HBP）.MethodsThis study enrolled 180 patients with DN and HBP in a single-center，randomized，parallel group clinical trial. All patients were randomized in a 1∶1 ratio to irbesartan and amlodipine groups，using a software-generated block randomization method.ResultsAfter 12 months of treatment，the estimated glomerular filtration rate （eGFR） in the irbesartan group was markedly lower than in the amlodipine group （P = 0.026）. When grouped according to the Chronic Kidney Disease（CKD） Epidemiology Collaboration equation，results showed that in stage 1-2 CKD and stage 3 CKD patients，reductions in eGFR in the irbesartan group were notably less than in the amlodipine group （P = 0.009 and P = 0.028，respectively）. At 12 months，the decrease in urinary protein excretion （g/24 h） in the irbesartan group was obviously greater than in the amlodipine group （P ＜ 0.001）；however，no difference in reduction of systolic and diastolic BP was found between groups （P = 0.534 and P = 0.386，respectively）.ConclusionIrbesartan can ameliorate the progression of nephropathy in patients with concurrent DN and HBP to some extent.

irbesartan；amlodipine； high blood pressure； diabetic nephropathy； estimated glomerular filtration rate

R587.1

A

0258-4646（2017）11-1024-04

10.12007/j.issn.0258-4646.2017.11.014

谭昭（1963-），男，副主任医师，硕士.

李文歌，E-mail：wenge_lee@126.com

2017-03-09