阿帕替尼多重癌1例附文献回顾

陈 丹 李加桩 隋 红

·个案·

阿帕替尼多重癌1例附文献回顾

陈 丹 李加桩 隋 红

多原发癌(Multiple primary carcinomas，MPC)又称多重癌，是指同一患者的单个或多个器官组织发生2个以上的原发癌。其中同时发现或在6个月内相继发现的多重癌为同时癌，超过6个月再发现的多重癌为异时癌。多重癌发病率低，其发病率很大程度上受放化疗的影响。多重癌在临床上容易与转移瘤相混淆，两者的治疗原则及预后有很大差异。因此及时诊治有利于提高患者生存期。现将我科收治的1例多重癌病例进行报道。

多重癌；卵巢癌肉瘤；阿帕替尼

1 病例报道

患者女性，66岁，2012年9月4日于外院行右肺癌切除术，术前行全腹盆腔增强CT，未见异常。术后病理示：右下叶肺周围型腺癌，肿物面积：2.5 cm×2 cm，以腺泡型为主(90%)伴乳头状型，支气管断端(-)，支气管旁淋巴结(-)0/1，(叶间、第2、4、7、8、10组)淋巴结(-)(分别为：0/1、0/1、0/5、0/2、0/1、0/1)，术后病理分期为(pT1N0M0ⅠA期)。未行化疗。患者于2012年12月26日因“上腹痛伴黑便15天”行胃癌根治术，术后病理示：胃，溃疡型低分化腺癌，肿物面积为3.0 cm×3.0 cm，未侵透浆膜，上下切缘(-)，脉管癌栓(+)，神经侵犯(+)，胃小弯淋巴结(+)8/12，(大弯)淋巴结(+)6/6。术后病理分期：pT4aN3aM0(ⅢC期)。于2013年2月—2013年6月行术后辅助化疗六周期(奥沙利铂100 mg d1，卡培他滨片1 000 mg bid d2～15，21天/周期)，后行单药口服卡培他滨片(1 000 mg bid d1～14，28天/周期)2周期。期间患者耐受良好。后患者定期复查，术后第一年和第二年每三个月复查一次，后每半年复查一次。患者于2016年4月13日复查PET-CT示盆腔不规则囊实性肿块，范围约104 mm×97 mm×74 mm(图1)，考虑恶性病变，腹腔干下方腹主动脉旁淋巴结转移(图2)，左锁上淋巴结转移(12 mm×9 mm)。行病理穿刺结果示：左锁上内见低分化癌，盆腔恶性肿瘤，考虑上皮来源可能，IHC：c-erbB-2(0分)。考虑胃癌术后远处转移。于2016年4月行一线治疗一周期(奥沙利铂170 mg bid d1，卡培他滨片1 000 mg bid d2～15，21天/周期)，于2016年5月13日行妇科超声示盆腔占位大小142 mm×97 mm，疗效评价：疾病进展(PD)。患者接受二线治疗4周期(伊立替康80 mg，d1、d8，S-1 40 mg，bid，d2～15，21天/周期)，并同时口服阿帕替尼(250 mg，qd，28天/周期)，于第2周期化疗后复查示盆腔占位(65 mm×84 mm×71 mm)(图3)，未见腹腔干下方腹主动脉旁淋巴结(图4)，左锁上淋巴结转移瘤较前缩小(4 mm×5 mm)，疗效评价部分缓解(PR)。截止2016年9月6日，化疗联合靶向治疗的无病进展生存期(PFS)为118天，总生存期(OS)超过45个月。后患者及家属要求手术治疗，停止内科治疗。于2016年9月8日行全子宫切除术、双侧附件切除术、盆腔肿物切除术、阑尾切除术、粘连松解术，术后病理示：(左盆腔、右附件及盆腔组织)分化差的恶性肿瘤，免疫酶标结果提示病变倾向癌肉瘤。膀胱腹膜反折可见癌组织。IHC：上皮成分：CK(+)；EMA(+)；p53(+)；CA125(3+)；CD10(-)；Caldesmon(-)；S-100(-)；CD68(-)；A-inhibin(-)；CD34(-)；ER(-)；PR(-)；Ki67指数约为70%。间叶成分：CK(-)；EMA(-)；p53(+)；CA125(-)；CD10(+)；Caldesmon(-)；S-100(-)；CD68(-)；A-inhibin(-)；CD34(-)；ER(-)；PR(-)；Ki67指数约为80%。

图2 腹腔干下方腹主动脉旁淋巴结转移Figure 2 The abdominal aortic lymph node metastasis below abdominal cavity

图3 2016年07月06日盆腔占位Figure 3 Tumor size occupied in the pelvic cavityon July 6，2016

图4 腹腔干下方腹主动脉旁淋巴结转移消失Figure 4 The abdominal aortic lymph node metastasis disappeared below abdominal cavity

2 讨论

肺癌、胃癌的发病率逐年增高，而卵巢癌肉瘤(Ovarian carcinosroma，OCS)发生率仅为卵巢恶性肿瘤的1%～2%[1]。三种恶性肿瘤异时性的出现于同一患者更属罕见。对于肺癌、胃癌的研究报道众多，而对于OCS研究屈指可数，OCS是一种非常罕见的卵巢肿瘤，由恶性上皮成分和肉瘤成分组成[2]。从SEER报道及相关数据上可知OCS与分期相同的卵巢上皮癌相比预后差，生存期短。

阿帕替尼是我国自主研发的一种小分子抗血管内皮生长因子受体抑制剂，可高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成，以高效、低毒著称[3]，是全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物。已被成功的应用于胃癌的三线及三线以上治疗。一项纳入273例患者的阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床研究显示[4]，阿帕替尼作为胃癌三线治疗药物明显延长患者中位无进展生存期(2.6个月vs. 1.8个月)和中位总生存期(6.5个月vs. 4.7个月)。目前阿帕替尼的适应症限于胃癌一种瘤肿，但结合阿帕替尼临床前单药对移植瘤模型的药效可见阿帕替尼对胃癌、结肠癌、非小细胞肺癌、肝癌、肉瘤均有药效作用。

2012年CSCO年会报道，研究入组135例晚期非鳞非小细胞肺癌患者，随机分组给予阿帕替尼或安慰剂治疗。结果显示阿帕替尼与安慰剂组对比，中位无病进展生存期明显延长(4.7个月vs. 1.9个月；HR=0.278；P<0.001)。李旭等[5]进行的阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察试验入组86例患者，观察组行阿帕替尼单药治疗，对照组行紫杉醇单药治疗，观察组患者治疗后总有效率为95.35%，高于对照组的76.74%(P<0.05)。证明阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床治疗效果确切。

研究表明VEGF、EGF信号通路可能对OCS有益。因OCS发病率低，限制了相关通路的研究，但在子宫癌肉瘤研究中HER2与VEGFR的表达分别占24.8%和58.4%(n=101)，而VEGF表达率为100%(n=30)[6]。一项前瞻性随机试验同样证明VEGF靶点对卵巢癌有益[7]。介于开展OCS临床试验的难度，现无数据及相关病例报道阿帕替尼在OCS的疗效。Pazopanib是一种VEGFR、PDGFR、c-KIT多靶点酪氨酸酶抑制剂，目前被广泛用于软组织肉瘤的治疗。Nishikawa等[8]进行的Pazopanib用于一线治疗失败的子宫癌肉瘤(UCS)及卵巢癌肉瘤患者的临床研究表明，Pazopanib用于UCS、OCS疗效显著。在UCS、OCS的有效率分别为25%(2/8)、50%(4/8)，PFS为2.8个月，疗效为PR、SD的3个(38%)患者连续Pazopanib治疗长达140天。而阿帕替尼与Pazopanib具有相同的作用靶点，是否也可以用于OCS的后线治疗值得探讨。本病例显示患者行阿帕替尼联合化疗后盆腔病灶和锁上淋巴结转移瘤明显缩小，且腹腔淋巴结转移瘤完全消失，疗效显著。

多重癌病例逐年增加，其发病原因与多种因素相关，如遗传因素、环境因素、医源性因素及机体免疫力低下等。对于多重癌的治疗仍然是难点问题。抗肿瘤血管生成可能成为新的治疗突破点。在此案例中患者接受阿帕替尼联合化疗药物后腹腔占位明显缩小，提高患者生活质量及生存期，为后续手术治疗赢得机会。从本病例中值得思索的问题有：(1)对于多重癌的后线治疗，体能评分好的患者行抗血管生成联合化疗方案治疗、体能评分差的患者给予低毒、高效的阿帕替尼治疗有望延长患者总生存期；(2)多重癌的发生与放化疗有一定的相关性，如何在提高生存期的同时又降低多重癌的发病风险值得思索；(3)多重癌的正确诊断是选择最优治疗方案的先决条件，对于临床难以鉴别、容易混淆的转移瘤，早期的病理诊断尤为重要。

1 Lu CH，Chen IH，Chen YJ，et al.Primary treatment and prognostic factors of carcinosarcoma of the ovary，fallopian tube，and peritoneum：a Taiwanese Gynecologic Oncology Group Study[J].Int J Gynecol Cancer，2014，24(3)：506-512.

2 Pacaut C，Bourmaud A，Rivoirard R，et al.Uterine and ovary carcinosarcomas：outcome，prognosis factors，and adjuvant therapy[J].Am J Clin Oncol，2013，38(3)：272-277.

3 Liu L，Yu H，Huang L，et al.Progression-free survival as a surrogate endpoint for overall survival in patients with third-line or later-line chemotherapy for advanced gastric cancer[J].Onco Targets Ther，2015，8：921-928.

4 Qin S.Phase Ⅲ study of Apatinib in advanced gastric cancer：A randomized double-blind，placebo-controlled trial[J].J Clin Oncol，2014，32(15 Suppl)：a4003.

5 李旭，张翠翠，谭红叶，等.甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果观察[J].中国生化药物杂志，2016，36(2)：91-93.

6 Sawada M，Tsuda H，Kimura M，et al.Different expression patterns of KIT，EGFR，and HER2(c-erbB-2)oncoproteins between epithelial and mesenchymal components in uterine carcinosarcoma[J].Cancer Science，2003，94(11)：986-991.

7 Folkman J.A Phase 3 Trial of Bevacizumab in ovarian cancer[J].N Engl J Med，2011，365(26)：2484-2496.

8 Nishikawa T，Hasegawa K，Yabuno A，et al.Pazopanib as a second line treatment for uterine and ovarian carcinosarcoma：a single institutional study[J].J Gynecol Oncol，2017，28(1)：e25.

TreatmentofmultiplecancerwithapatinibAcasereport

CHENDan，LIJiazhuang，SUIHong

Tianjin Children′s Hospital，Tianjin 300134，China

Multiple primary carcinomas(MPC)，also known as multiple cancer，refers to single or multiple organ tissues occur more than two primary cancer in the same patient.In this case，it has been found multiple simultaneous cancers within 6 months.It is called metachronous cancer，which multiple cancers come from different original cancers more than 6 months.It is reported that there is a low incidence rate of multiple primary carcinomas，which is largely influenced by radiotherapy and chemotherapy.Multiple primary cancers are easy to be confused with metastatic tumors in clinical practice，both of them are quite different in terms of treatment and prognosis.Therefore，it is helpful to improve the survival of patients by timely diagnosis and treatment.This article reported a case of multiple primary carcinomas.

Multiple primary carcinomas；Ovarian carcinosroma；Apatinib

天津市儿童医院(天津 300134)

陈丹，女，(1987-)，硕士，住院医师，从事消化道肿瘤分子诊断与治疗的研究。

隋红，E-mail：doctorsui2003@126.com

R739.9

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.05.010

(收稿：2017-02-16)