防治放化疗性口腔黏膜炎的药物制剂开发及临床应用

2017-11-07徐芳辉丁宇翔

卫生职业教育 2017年21期

关键词：黏膜炎放化疗口腔

徐芳辉，丁宇翔，王强

（益阳医学高等专科学校，湖南益阳 413000）

教学参考

防治放化疗性口腔黏膜炎的药物制剂开发及临床应用

徐芳辉，丁宇翔，王强*

（益阳医学高等专科学校，湖南益阳 413000）

口腔黏膜炎是肿瘤患者放化疗时的常见并发症之一，给患者带来痛苦，严重影响其生活质量以及治疗依从性，甚至会导致治疗计划中断。本文通过检索相关文献，就防治放化疗性口腔黏膜炎的药物制剂开发与临床应用进行综述，为药物新制剂、新剂型开发及临床合理用药提供参考。

口腔黏膜炎；药物制剂；临床应用

放化疗所致口腔黏膜炎是癌症患者口腔黏膜组织对化疗或放疗的一种炎性反应，会导致口腔黏膜变薄、破损，具有危害性大、发病率高、伴随疼痛、味觉障碍及随后脱水和营养不良等特点，临床表现为轻度不适、红斑或痛性红斑、水肿及溃疡。其不仅影响患者生存质量，也会对治疗依从性带来严重影响，甚至可能使治疗计划中断。因此，积极防治放化疗性口腔黏膜炎是肿瘤辅助治疗的重要组成部分。本文就防治放化疗性口腔黏膜炎的药物制剂开发及临床应用进行综述，拟为临床合理用药以及开发药物新制剂、新剂型提供参考。

1 注射剂

帕利福敏（Palifermin）是安进公司被美国食品药品监督管理局批准上市的第一个供静脉注射用人重组角化细胞生长因子，主要用于防治大剂量化疗的肿瘤患者出现的黏膜炎，能缩短其病程，减轻口腔疼痛，减少麻醉剂的使用以及非经肠道的营养供给。该制剂通过刺激黏膜上皮来抵抗化疗药物的毒性，上调抗炎细胞因子，下调促炎细胞因子[1]，在放疗中也具有良好的保护黏膜的能力[2]。本品被用于基因转导进入小鼠的下颌下腺，可减轻小鼠的放射性口腔黏膜炎[3]。在一项对212例使用大剂量放化疗的白血病或淋巴瘤患者的临床研究中，肿瘤治疗前3日及治疗后3日内静脉注射本品，结果显示：出现严重口腔黏膜炎的患者安慰剂组占98%，治疗组仅占63%，且前者平均持续时间为9日，而后者仅为3日[4]。

2 膜剂

Mucotrol口腔膜剂是杰制药公司全资子公司贝尔彻制药公司的处方产品，主要用作治疗肿瘤放化疗引起的口腔黏膜炎、口炎。该制剂属于口腔用浓凝胶型膜剂，里面含有中草药粉末，使用后在口腔内缓缓溶出，在黏膜损伤部位形成保护层，通过局部镇痛、抗氧化、调节免疫活性和促进伤口愈合而发挥作用。Naidu M U等[5]通过随机、双盲、安慰剂对照试验评价了Mucotrol口腔膜剂治疗放化疗性口腔黏膜炎的效果，其中Mucotrol口腔膜剂治疗组患者15例，安慰剂对照组患者15例，于一日三餐后给药，连给7～10 d，在治疗前和治疗7～10 d后，采用标准化的评分系统进行疗效评价。结果治疗组和对照组可评估患者均为11例，治疗组患者平均黏膜炎分数显著下降，而对照组分数并无明显变化。除治疗组两名患者口腔有烧灼感外，其余均耐受良好。

3 含漱液

妙固（MuGard）是由美国Access制药公司开发上市的一种黏膜黏附性口腔含漱液，当慢慢在口腔中含漱时，会在口腔黏膜上形成一层保护膜从而促进创口愈合。本品主要由苯甲醇、卡波姆均聚物A、氢氧化钾、柠檬酸、甘油、糖精钠、聚山梨酯60、磷酸和纯化水组成，适用于预防和治疗各种口腔黏膜炎、口腔溃疡（复发性口腔溃疡或手术、假牙、正畸等引起的创伤性溃疡），预防和治疗各种放化疗性口炎。本品在功能上与现有的OraMagicRx口腔创面漱口液（MPM医药公司）、Gelclair口腔凝胶（Sinclair制药有限公司）以及其他口腔创面水凝胶产品相似，3者都是成膜聚合物、医药辅料、防腐剂、甜味剂、香料的混合物，都是通过在口腔黏膜创面形成保护膜而起作用。Velez等[6]采用双盲、随机、安慰剂对照试验，将患有口腔扁平苔藓的患者随机分配接受MuGard或生理盐水碳酸氢盐治疗。一天用一茶匙所分配的漱口水涮洗口腔1分钟，每天5次，持续14天。在给药前和给药后第2、7、14天取样。结果表明，MuGard治疗组患者各项指标都显著减轻，提示MuGard能显著缓解扁平苔藓患者口腔黏膜炎疼痛。Pettit等[7]对104名头颈鳞状细胞癌（SCCHN）患者在英国伯明翰大学医院接受局部晚期SCCHN同步放化疗时，进行 MuGard、Caphosol、Episil与阿司匹林、甘油、硫糖铝等标准口腔护理产品效果的比较，对黏膜炎等级、持续时间、吞咽困难以及镇痛评分等指标进行了前瞻性记录。结果显示：MuGard、Caphosol或Episil与标准口腔护理产品相比，在改善黏膜炎、吞咽困难、镇痛等级等指标方面没有差异。

Holbrook W P等[8]使用3%氢化可的松与4.5%（W/V）2-羟丙基-β-环糊精混合配制成漱口液，加入0.5%羟丙基甲基纤维素能增加漱口液的黏稠性，在防治放化疗所致口腔黏膜炎的应用中也取得了良好的效果。

4 活性氧簇抑制剂

氨磷定（Amifostine）已被美国食品药品监督管理局确定为头颈部肿瘤放疗的口腔黏膜保护剂。它可有效清除活性氧簇，减少放疗后DNA的损伤，保护唾液腺、内皮细胞层和结缔组织，降低肿瘤患者血液中白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平[9]。盐酸苄达明和N-乙酰半胱氨酸等药物在预防放疗引起的口腔黏膜炎方面也有明确的疗效[10]。

5 集落刺激因子

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）能促进中性粒细胞的迅速恢复与成熟白细胞的凋亡，并能延长白细胞的半衰期，使口腔内病原菌感染得到控制，口腔黏膜局部抵抗能力得以增强，从而减少口腔黏膜炎发生率，缓解严重程度，缩短持续时间。大量临床研究证实了CSF具有治疗放化疗性口腔黏膜炎的作用[11～14]。

6 氧化电位水含漱

刘敏等[15]观察了氧化电位水含漱辅助治疗化疗患者口腔溃疡的效果。将化疗期间出现口腔溃疡的中、晚期肿瘤患者78例随机分成观察组和对照组，分别采用氧化电位水和口泰溶液含漱辅助治疗。结果表明，两组漱口后菌落数比较，观察组明显少于对照组，差异有显著性（P＜0.01）；两组治疗效果比较，观察组有效率明显高于对照组，差异有显著性（P＜0.01），且观察组治愈时间也短于对照组（P＜0.01）。因此，氧化电位水可替代传统漱口液，是一种较好的抗口腔感染漱口液，用于辅助治疗化疗引发的口腔溃疡。

7 双层缓释生物薄膜

王庆伟等[16]应用自行研制的双层缓释生物薄膜（BM）与常规治疗放射性口腔黏膜损伤进行了效果对照观察。BM的主要成分为聚羧乙烯、羟丙基纤维素、达可罗宁及重组碱性成纤维细胞生长因子（BFGF）等。BM双层薄膜靠近黏膜层有较强的黏结力，外层为非黏性以保证BM在口腔内滑润。薄膜所含的BFGF是一种强力细胞分裂因子，能够促进和调节表层黏膜生长增殖，促进黏膜创伤及溃疡愈合，且能消炎镇痛。将符合条件者58例随机平行式分为观察组（29例）和对照组（29例），两组均以面颈联合野为主，采用常规分割，均用多贝尔氏液漱口及雾化吸入。待出现口腔黏膜反应后观察组每晚敷贴BM，放疗后观察黏膜损伤恢复时间。结果观察组无1例因黏膜反应中止治疗，而对照组有5例因黏膜反应被迫中断放疗2～7 d。观察组和对照组黏膜平均恢复时间分别为3.6 d和8.5 d，观察组患者无明显不适，不影响发音、吞咽及进食等功能。

8 凝胶剂

具有独特的成膜、黏附性能的Zilaetin凝胶，可牢固附着于黏膜，达到止痛与保护创面的作用。其主要成分为羟丙基纤维素、鞣酸、水杨酸以及硼酸，羟丙基纤维素易溶于水，单独使用在口腔内不能形成膜，而鞣酸、水杨酸能使其酯化后降低水溶性，再通过硼酸的铰链作用形成一种不溶于水、坚韧而有黏性的薄膜，使用后不会因口腔温度而变化，能保护溃疡面不受说话、进食的刺激[17]。临床试验表明，该凝胶剂黏附于正常黏膜的平均时间为3.92 h，而止痛及保护创面的作用可长达4 h。

9 粘贴片

醋酸地塞米松粘贴片是以可溶性生物黏附性高分子材料及不溶性材料为基质制成的一种双层片剂。处方组成主要为醋酸地塞米松、卡波普、糊精、硬脂酸镁、丙烯酸树脂、二氧化钛、黄色素、邻苯二甲酸二辛酯等，其中可溶性高分子组成含药的粘贴层，不溶性高分子组成不含药保护层，该保护层可以延缓药物层在口腔内的溶解，减轻药物的苦味，防止片剂双向黏附而带来的不适感，增加药物作用时间，提高局部药物疗效[18]。采用随机单盲法，分治疗组（含地塞米松0.3 mg/片）和对照组（不含地塞米松的安慰剂）进行醋酸地塞米松粘贴片治疗放疗性口腔粘膜炎的临床效果观察，结果治疗组有效率为95.0%，对照组有效率为4.0%，差异显著，未见不良反应发生[19]。

10 中药制剂

近年来，国内各地学者对中医中药防治放化疗所致口腔黏膜损伤不断进行深入研究[20～26]，方法多种多样，并取得了可喜的成果，已成为医学领域研究的一大热点。治疗多采用内服或外用方式，其中内服又以汤剂为主，患者口服后通过胃肠道的吸收达到调理全身、预防和治疗口腔黏膜损伤的目的。已报道的防治放化疗所致口腔黏膜损伤的中药制剂见表1。

表1 防治放化疗所致口腔黏膜损伤的中药制剂

11 结语

放化疗性口腔黏膜炎是肿瘤患者放化疗期间常见的并发症，严重影响了患者生活质量，增加了医疗成本，甚至影响到治疗进程。虽然，口腔黏膜炎的发生机理研究取得了一定进展，临床上对于口腔黏膜炎采用中西药防治也进行了大量研究，但放化疗性口腔黏膜炎的发病机制、发生、发展等仍有广阔的研究前景，使用各种药物防治黏膜炎的效果仍需进一步探索。

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