奥卡西平治疗过程中MHD血药浓度变化与患者临床效果及安全性分析

郑燕学，陈锡阳，梁世福，何 婷，罗 琼

（1.崇州市人民医院神经内科，崇州 611230；2.湖南师范大学医学院，长沙 410006）

奥卡西平治疗过程中MHD血药浓度变化与患者临床效果及安全性分析

郑燕学1，陈锡阳1，梁世福1，何 婷1，罗 琼2

（1.崇州市人民医院神经内科，崇州 611230；2.湖南师范大学医学院，长沙 410006）

目的：探讨奥卡西平治疗癫痫患者的过程中10，11-二氢-10-羟基卡马西平（MHD）的血药浓度与患者疗效及不良反应的关系。方法：选取2013年5月～2015年6月在本院接受癫痫治疗的77例患者作为研究对象，统计患者的个体信息、用药种类、剂量、不良反应的发生情况，采用高效液相色谱（HPLC）测量患者的MHD血药浓度，并分析给药剂量与MHD的关系。结果：达到控制的患者有19.48%、显效的患者有41.56%、有效的患者28.57%、无效的患者10.39%，不同疗效患者的MHD血药浓度组间比较差异均具有统计学意义；随着MHD血药浓度的提高，患者的疗效更好。采用一般线性回归计算MHD稳态模型：MHD=0.286×给药剂量（mg/kg·d）+5.98，相关系数r=0.402，P＜0.05。本次研究中，共有18例患者发生不同程度和类型的不良反应，不良反应发生率为23.37%，主要表现为头晕5例、疲劳5例、胃肠道不适状3例、皮疹2例、体重增加1例、其他2例，发生不良反应患者的MHD血药浓度水平显著的高于未发生不良发应患者的MHD血药浓度且差异具有统计学意义。结论：MHD血药浓度增加可以提高奥卡西平治疗癫痫患者的效果，但同时不良反应发生率增加，MHD血药浓度与给药剂量呈显著的正相关关系，建立MHD血药浓度监测有利于对患者进行个体化治疗。

奥卡西平；癫痫；10，11-二氢-10-羟基卡马西平；血药浓度；疗效

癫痫（epilepsy），又为“羊癫风”、“羊角风”。是大脑局部神经元突发性异常放电，导致暂时性大脑功能异常障碍形成的一种慢性疾病［1］。由于神经元突发性异常放电的传递方式或起始部位不同，癫痫发作的临床表现也大不相同，常表现为发作性意识、自主神经、运动、感觉及精神障碍［2］。有关资料显示［3］，我国大约每年会新增加40万名癫痫患者，已成为神经科第二大常见疾病，仅次于头痛。癫痫治疗是一个长期的过程，目前，在治疗癫痫上首选方法仍是药物治疗，但大约有30%的患者控制效果不佳。奥卡西平是一种新型的抗癫痫药物，在体内代谢转化为10，11-二氢-10-羟基卡马西平（MHD）后发挥治疗作用，具有耐受性好、不良反应少的优点。现对2013年5月～2015年6月在本院接受癫痫治疗的77例患者进行调查研究，探讨奥卡西平对癫痫患者MHD的血药浓度变化、不良反应的发生情况，并分析给药剂量与MHD的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年5月～2015年6月在本院接受癫痫治疗的77例患者作为研究对象，其中男45例、女32例，年龄18～66岁，平均年龄37.9±15.4岁，平均身高169.5±7.2 cm，体质量指数（BMI）23.4±2.1 kg/m2，癫痫病程8.7±2.8年，奥卡西平使用剂量/体重21.6±5.4 mg/kg，其中使用奥卡西平单药治疗68例、联合用药9例。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 纳入标准［5］（1）患者年龄≥18岁；（2）癫痫发作频率＞2次/年；（3）能够按照医生要求进行规范用药，并且愿意接受随访。

1.2.2 排除标准［6］（1）经头颅CT、MR检查发现颅内肿瘤的患者；（2）合并肝肾功能障碍、血液系统疾病、免疫系统疾病、内分泌系统疾病的患者；（3）正在服用单胺氧化酶抑制剂、避孕药的患者；（4）合并严重精神疾病的患者；（5）妊娠及哺乳期妇女。

1.3 奥卡西平给药方法

77例患者均给予单一奥卡西平药物治疗，服用奥卡西平药物起始剂量为150ml/次，每日两次，一个月后，增加药物剂量达300mg/次，每日两次（600mg/d）。随后再根据癫痫发作情况进行加量。注意控制最高剂量≤1200mg/d。

血药测定时间：第一次测定血药浓度的时间为开始服药一个月后，随后测定时间为药物剂量增加后半个月。服药三个月后，跟进随访，记录患者不良反应以及癫痫发作次数。

1.4 H P L C检测方法

选用日本岛津生产的SHIMADZU高效液相色谱，其数据处理系统为LC-20A（四元低压梯度系统）。色谱柱的流动相是乙腈：0.05%甲酸水溶液=23∶77（v/v）组成，每个样本分析时间20.0min，波长214nm，进样体积20ml，流速1.0ml/min，柱温40℃。

检测方法：吸取含药血浆0.5mL，加入50mL10%的甲酸水溶液，混匀后，再加内标工作液50mL，涡旋混匀，用3mL乙酸乙酯提取，提取后涡旋3min，置于4℃，4000r/min下，离心10min。将上清液全部转移至试管中，浓缩挥干，取新配置的200mL乙腈与水相比例为30∶70的流动相进行复溶，涡旋3min后，置于4℃，16000r/min下，离心10min。取上清液于进样瓶中，进样20mL，检测，分析数据，得出血药浓度［7-8］。

1.5 观察指标

检测并记录患者用药前、用药后的肝肾及血常规检查结果，记录患者的发作频率、发作类型，患者发作频率以治疗前后3个月的平均发作频率作为发作水平，在患者规律用药1个月后，采用HPLC方法测定患者的血液MHD浓度，对患者每个月进行一次随诊检查，观察并记录患者的不良反应发作时间、程度等。

1.6 疗效判定标准

癫痫患者的治疗效果判定参考中华医学会制定的四级疗效判定标准：控制：患者无癫痫症状发作，控制率为100%；显效：患者的临床发作频率减少，控制率75%～99%；有效：患者的临床发作频率减少，控制率50%～74%；无效：患者的临床发作频率减少，控制率≤49%［9］。

1.7 统计学方法

数据分析采用SAS10.0软件处理，采用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效与患者MHD血药浓度的关系

根据2005版《中国药典临床用药须知》推荐的MHD血药浓度值范围10～35μg/mL，本次研究参考标准定为12～35 μg/mL，77例患者的奥卡西平使用量范围300mg/d～1200mg/d，治疗1个月后，每一个患者均进行2次MHD血药浓度稳态测定，结果MHD血药浓度范围3.14μg/mL～26.52 μg/mL，平均为14.74±6.96 μg/mL，符合本研究有效治疗范围（12～35 μg/mL）的有48例，低于该范围的有29例。达到控制的患者有19.48%、显效的患者有41.56%、有效的患者有28.57%、无效的患者有10.39%，不同疗效患者的MHD血药浓度组间比较差异均具有统计学意义（P＜0.05）；随着MHD血药浓度的提高，患者的疗效更好，（表1）。

采用一般线性回归计算M H D稳态模型：MHD=0.286×给药剂量（mg/kg·d）+5.98，相关系数r=0.402，P=0.029＜0.05，直线回归方程相关图见图1。

表1 临床疗效与患者MHD血药浓度的关系

2.2 不良反应与患者MHD血药浓度的关系

本次研究中，共有18例患者发生不同程度和类型的不良反应，不良反应发生率为23.37%，主要表现为头晕5例、疲劳5例、胃肠道不适状3例、皮疹2例、体重增加1例、其他2例，发生不良反应患者的MHD血药浓度水平显著的高于未发生不良发应患者的MHD血药浓度且差异具有统计学意义（P＜0.05），（表2）。

图1 MHD血药浓度与给药剂量的关系图

表2 不良反应与患者MHD血药浓度的关系

3 讨论

癫痫，是指大脑神经元突发性异常放电，导致大脑出现暂时性的功能障碍，可发生在各个年龄段，儿童癫痫的发病率高于成人，随着年龄的增长，癫痫的发病率会有所降低［10］。目前，在癫痫的治疗方面包括神经调控治疗、药物治疗、手术治疗，主要以药物治疗为主［11］。患者在经过正规的药物治疗后，大约70%的患者癫痫发作是可以得到控制的，其中有一半的患者在经过2～5年的治疗后是可以痊愈的，可以像正常人一样地工作和学习。因此，合理正规的服用抗癫痫药物是关键。

奥卡西平是卡马西平的10-酮类似物，它与卡马西平药物一样，在临床上也具有控制癫痫发作的作用。奥卡西平是一种无活性的前体药物，在肝脏内大约有70%的奥卡西平被代谢为有药理活性的10，11-二氢-10-羟基卡马西平（MHD），MHD无酶诱导作用，因此，半衰期相对稳定，极少发生与其他药物的相互作用，同时，MHD不经环氧化物代谢，耐受性强，严重不良反应会降低［12］。MHD发挥抗癫痫作用的机制是：1.它可穿过血脑屏障，通过阻断电压依赖性钠通道，使兴奋的神经细胞膜转化为稳定的状态，抑制大脑神经元的突发性异常放电，从而降低大脑神经元持续高频率放电。2.MHD还可以减少神经突触对兴奋信号的传递。目前，奥卡西平已被批准作为治疗成人和儿童癫痫全面发作和部分发作的药物［13］。

3.1 临床疗效与MHD血药浓度情况分析

通过对77例患者给予单一奥卡西平药物治疗，所有患者奥卡西平使用量范围都在300mg/d～1200mg/d间。本次研究MHD血药浓度值参考标准定为12～35 μg/ml，经MHD血药浓度测定发现，符合本研究有效治疗范围的有48例患者，低于该范围的有29例。达到控制的患者有19.48%，MHD血药浓度值19.85±4.87 μg/ml；显效的患者有41.56%，MHD血药浓度值16.42±5.17 μg/ml；有效的患者28.57%，MHD血药浓度值13.00±4.20 μg/ml；无效的患者10.39%，MHD血药浓度值5.14±2.95μg/ ml。由数据可以得出：不同疗效患者的MHD血药浓度是不同的，且随着MHD血药浓度的提高，患者的疗效更好，MHD血药浓度与给药剂量呈显著的正相关关系。

3.2 不良反应与MHD血药浓度情况分析

奥卡西平与卡马西平的结构式相似，但奥卡西平在体内不被氧化，代谢产物中没有环氧化物，因此奥卡西平较卡马西平副作用发生率较低［14-15］。但是，在本次实验研究中，采用一般线性回归计算MHD稳态模型，共有18例患者发生不同程度和类型的不良反应，临床上主要表现为头晕5例、疲劳5例、胃肠道不适状3例、皮疹2例、体重增加1例、其他2例，不良反应发生率为23.37%。且发生不良反应患者的MHD血药浓度水平为20.76 ±4.30μg/ml，明显高于未发生不良发应患者13.20± 5.28μg/ml的MHD血药浓度，对比发现，差异具有统计学意义。由此可以得出：MHD血药浓度超出一定范围，会增加患者不同程度和类型的不良反应发生几率。为保证患者用药安全，在临床使用时，应随时监测患者体内MHD的血药浓度。

综上所述：MHD血药浓度的增加可以提高奥卡西平治疗癫痫患者的效果，但同时不良反应发生率也随之增加，MHD血药浓度与给药剂量呈显著的正相关关系。因此，在临床使用时建立MHD血药浓度监测，有利于对患者进行个体化治疗。

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Analysis of MHD blood concentration changes and the clinical effect and safety of oxcarbazepine in the treatment process

Zheng Yan-xue1, Chen Xi-yang1, Liang Shi-fu1, He Ting1, Luo Qiong2
(1. Congzhou People’s Hospital, Congzhou 611230, China; 2. The Medicine College of Hunan Normal University, Changsha 410006, China)

ObjectiveTo investigate the relationship between the oxcarbazepine therapy for patients with epilepsy in 10, 11 dihydro - hydroxycarbazepine (MHD) blood drug concentration and curative effect and adverse reaction.MethodsSelect2013 5 months to 2015 years 6 months in the hospital receiving treatment of epilepsy of 77 patients as the research object, the statistics of the patient’s individual information, drug kinds, dosage, adverse reactions occurred in, by high performance liquid chromatography (HPLC) measurement in patients with MHD blood drug concentration and analysis to the relationship between dosage and MHD.ResultsTo achieve control of patients with 19.48%, markedly effective patients 41.56%, 28.57% in patients with effective and ineffective for 10.39%, curative effect of the patients with MHD blood drug concentration between groups difference has statistical significance; with the increase of MHD blood drug concentration, with curative effect is better. The general linear regression was used to calculate the MHD steady-state model： * mg/kg (D / MHD=0.286) +5.98, correlation coefficient r=0.402, P=0.029＜0.05. In this study, a total of 18 patients had different degrees and types of adverse reactions and adverse reactions occurrence rate for 23.37%, 5 cases of dizziness, fatigue in 5 cases, gastrointestinal discomfort like (3 cases), rash (2 cases), weight gain in 1 case, and the other 2 cases, adverse reactions in patients with MHD plasma concentration levels significantly higher than no adverse should patients with MHD blood drug concentration and the difference was statistically significant.ConclusionIncreased MHD blood drug concentration can improve the effect of oxcarbazepine in treatment of patients with epilepsy, but at the same time, the incidence rate of adverse reaction increased and MHD blood drug concentration and dosage was significantly positive correlation, the establishment of MHD blood drug concentration monitoring is conducive to individualized treatment for patients.

oxcarbazepine; epilepsy; 10, 11- two -10- hydroxyl hydrogen C Masi Bing; blood concentration; curative effect

R742.1

A

1673-016X（2017）05-0066-04

2017-03-31

罗琼，E-mail：2233174557@qq.com