贝前列素钠联合缬沙坦治疗早期糖尿病肾病的疗效观察

张 凌，崔光淑，黄金华

（北京市中关村医院内分泌科，北京 100086）

贝前列素钠联合缬沙坦治疗早期糖尿病肾病的疗效观察

张 凌，崔光淑，黄金华

（北京市中关村医院内分泌科，北京 100086）

目的：观察用贝前列素钠片联合缬沙坦治疗早期糖尿病肾病时，减少或逆转糖尿病肾病蛋白尿的效果。方法：选择48例早期糖尿病肾病患者，并将其随机分为试验组和对照组。所有患者均给予缬沙坦治疗，试验组另口服贝前列素钠。检测用药前后的BUN、Scr、24h UAlb、FBG、胰岛素、HbAlc等指标，并统计不良反应。结果：治疗前两组BUN、Scr、24h UAlb水平均无显著差异，治疗后本组内均较治疗前显著改善，且治疗后试验组上述指标水平较对照组显著改善；治疗前后两组间和本组内FBG、胰岛素、HbAlc水平差异均无统计学意义；治疗后FIB、D-二聚体和hs-CRP水平均显著改善，且治疗后试验组FIB、D-二聚体和hs-CRP水平改善幅度均明显优于对照组；组间不良反应无显著差异。结论：贝前列素钠联合缬沙坦对糖尿病肾病具有良好的肾脏保护作用，可广泛应用。

贝前列腺素钠；缬沙坦；糖尿病肾病（Ⅲ期）

糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者常见的并发症，以微量白蛋白尿为主要特征。一旦出现蛋白尿，则显示患者肾功能发生明显损伤。近年来，随着糖尿病的发生率不断升高，糖尿病肾病患者的人数也不断升高，严重影响生活质量的同时对生存率也产生严重的影响［1］。另一方面，DN使导致终末期肾病的主要原因，对DN患者及时实施临床诊断和治疗不仅能够阻断肾损伤进展，同时对于此类病例生活质量的改善也有积极重要的意义。近年来研究发现［2］，应用血管紧张素受体拮抗（ARB），对DN患者肾功能具有良好的保护作用。缬沙坦是DN患者当前常用的治疗药物，但是单独用药疗效并不理想。鉴于此，笔者特考虑在缬沙坦常规治疗的基础上联合给予贝前列素钠，重点在于为临床治疗提供一种更为优质的方案。

1 资料与方法

1.1 病例选择

选择2012年3月～2013年5月中关村医院内分泌门诊及住院诊断明确的DN患者119例。纳入标准：符合诊断标准，且经1个月洗脱期后，留24小时尿计算尿微量白蛋白排泄率，选择30～300mg/24小时范围内的患者入组。排除存在排尿中有酮体、泌尿系感染及阴道炎或前列腺炎等影响尿白蛋白的因素的患者，存在有明显心、肝、肾功能及电解质异常的患者，存在有无重症感染者。本研究经医院伦理委员会同意且所有患者均自愿参加。采用随机数表分为试验组（60例）和对照组（59例）。前者男32例、女28例，年龄（58．26±5．36）（52～82岁），糖尿病病程（4.3±0.4）年（1～12年），糖化血红蛋白（HbAlc）（7.2±0.5）%（6．0%～8.O%）；后者男29例、女30例，年龄（58．31±5．29）（50～82岁），糖尿病病程（4.3±0.5）年（1～14年），糖化血红蛋白（HbAlc）（7.2±0.7）%（6.0%～8.O%）。组间基本资料差异均无显著性（P＞0.05），即均衡性良好。

1.2 给药方法

对照组使用缬沙坦（北京诺华制药有限公司，生产批号：20120214）80mg，每日1次，持续治疗6个月；试验组在对照组的基础上加用贝前列素钠（北京泰德制药股份有限公司，生产批号：20120216）40ug，每日3次，持续治疗6个月。

1.3 观察指标和评价标准

记录治疗前后两组血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、空腹血糖（FBG）、胰岛素、糖化血红蛋白（HbAlc）及24小时尿微量白蛋白（UAlb）水平；另对比治疗前后两组纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体和超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平；记录患者的不良反应（包括胃肠道反应、头晕、头痛等）。采用日本日立公司7170A型全自动生化仪检测，胰岛素使用强生公司的全自动免疫诊断仪采用化学发光方法测定。糖化血红蛋白采用果糖胺比色法（伊利康生物技术有限公司）。尿微量白蛋白采用比浊法（Quick—Read芬兰）。尿微量白蛋白测定的批间变异系数（CV）1．5%，批内变异系数（CV）2．3%。

1.4 统计方法

2 结果

2.1 治疗前后BUN、Scr、24h UAlb水平变化比较

治疗前组间差异无显著性（P＞0.05），治疗后均显著改善（P＜0.05），且治疗后试验组BUN、Scr、24h UAlb水平改善幅度均明显优于对照组（P＜0.05），见表1。

2.2 治疗前后FBG、胰岛素、HbAlc水平比较

治疗前后组间差异均无显著性（P＞0.05），且治疗前后本组内比较差异也均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 治疗前后FIB、D-二聚体和hs-CRP水平比较

治疗前组间差异无显著性（P＞0.05），治疗后均显著改善（P＜0.05），且治疗后试验组FIB、D-二聚体和hs-CRP水平改善幅度均明显优于对照组（P＜0.05），见表3。

表1 治疗前后BUN、Scr、24h UAlb水平变化比较

2.4 不良反应发生情况

两组治疗过程中均无严重不良反应，试验组有2例轻微腹泻、1例轻微便秘，不良反应发生率为5.0%，对照组有1例轻微腹泻，不良反应发生率为1.7%，组间差异无显著性（χ2=0.242，P＞0.05）。

表2 治疗前后FBG、胰岛素、HbAlc水平变化比较

表3 治疗前后FIB、D-二聚体和hs-CRP水平变化比较

3 讨论

DN是糖尿病主要的微血管并发症，也是糖尿病和终末期肾功能不全患者主要致死的原因之一。其发病机制复杂，与慢性高血糖所致的糖脂代谢异常、肾脏血流动力学改变、凝血机制异常以及氧化应激反应水平显著升高，炎症因子生成增加对肾小球损害等多种因素有关。由于致病因素多样化，目前尚无特效的方法可以治疗和预防DN。相关研究认为［3］，在血糖和血压控制良好的前提下，也难以阻止DN患者肾功能衰竭恶化，早期干预能逆转或延缓病程进展，因此，早期防治具有重要意义。

近年来研究发现，在DN患者治疗效果的评估中应当将BUN、Scr、24h UAlb水平作为评估临床疗效的重要指标［4］。分析其中原因为：①血清BUN是肾功能重要的衡量指标，在DN病例中由于肾功能损伤可导致DN水平异常升高，且肾功能损伤越严重，BUN水平升高幅度越大；②血清Scr是人体肌肉的代谢产物，在正常健康状态下，该因子会由肾排泄并经小便排出体外，但是在DN患者中由于肾功能损伤导致Scr代谢能力降低，使得血清中该因子的水平异常升高；③24hUAlb水平不仅是评估早期糖尿病肾病的临床指标，还是反映全身性和局部炎性反应的非特异性标志，对糖尿病肾病患者预后也有严重的影响［5］。因此在对DN患者实施治疗时应当将BUN、Scr、24h UAlb水平变化作为治疗方案有效性的重要评估指标，以期能够达到理想的作用效果。

此外，FIB、D-二聚体和hs-CRP水平等也均是衡量糖尿病并发症严重程度及治疗效果的临床指标。其中FIB主要有肝细胞合成和分泌，在DN病例中由于血液本身处于高凝状态以致该因子水平异常升高。由此可知，降低FIB水平对于改善DN患者凝血功能状态、减轻肾脏损伤及对机体整体素质的不良影响具有重要的作用。D-二聚体也是肾脏损伤严重程度的重要评估指标，在DN患者中该因子水平较正常健康人群异常升高，说明肾损伤可导致机体血清D-二聚体水平明显升高，将其作为病情严重程度重要的量化指标，对患者临床治疗方案的选择具有重要的作用和意义［6］。hs-CRP是机体炎症反应重要的指示指标，该因子与CRP性质一样，但是采用超敏检测方法能够更为灵敏地反应机体炎症反应程度。因此三种因子水平的降低也预示着治疗方案的有效性。

缬沙坦在DN病例治疗中属于最为基础的药物，但是由于作用靶点单一难以达到理想的成效。贝前列腺素钠片是口服的类前列环素片剂，能扩张肾血管，增加肾血流量和防止肾小球内血栓形成，也具有减少蛋白尿和保护肾功能的作用。该药物是一种稳定的前列环素类似物，特有的脂微球靶向性具有对病变血管特殊的亲和力，可在病变组织高浓度的聚集，可以直接作用于痉挛的肾小球动脉，增加肾血流量，抑制肾素- 血管紧张素- 醛固酮（RAAS）系统活性，调节肾小球入球及出球小动脉，减低了肾小球毛细血管压力，也降低了肾血管阻力，使DN 时肾小球的高灌注、高滤过状态得到纠正，从而使蛋白尿得以减少。据报道前列腺素钠片还具有抑制血小板聚集、缺血-再灌注损伤保护作用，可以保护细胞膜、稳定溶酶体膜、清除循环免疫复合物、抑制动脉粥样硬化等［7］，因此能有效延缓DN 的发展。对于血清学指标的改善也有显著且积极的作用。

本研究中，治疗后试验组BUN、Scr、24h UAlb水平、FIB、D-二聚体和hs-CRP水平改善幅度均明显优于对照组，说明在缬沙坦的基础上联合应用贝前列腺素钠片对于肾功能的改善作用较单纯缬沙坦更为显著，且两组不良反应无显著差异，说明两药联合用于治疗DN 安全、高效。两组治疗前后及本组内FBG、胰岛素、HbAlc水平差异均无统计学意义，说明联合治疗对血糖指标并无明显影响。本研究结论与王晓敏等人研究相符合［8］，均证明联合用药在DN治疗中的优势。综上所述，贝前列腺素钠对于肾功能的改善疗效确切，且具有较高的安全性，值得临床推广使用。

［1］ 张晋红, 章国英. 贝那普利与缬沙坦双重阻断肾素-血管紧张素系统对老年糖尿病肾病疗效的影响［J］. 中国老年学杂志, 2014, 34(4)： 890-891.

［2］ 赵玉娟. 硝苯地平控释片联合缬沙坦对老年2型糖尿病肾病合并高血压患者血清转化生长因子-β1、醛固酮和C反应蛋白的影响［J］.中国老年学杂志, 2014, 34(17)： 4820-4821.

［3］ 徐可. 不同剂量缬沙坦对老年糖尿病肾病血液透析患者血压和血压变异性的影响［J］. 中国老年学杂志, 2015, 35(20)： 5794-5796.

［4］ 朱铁锤. 前列地尔联合缬沙坦治疗糖尿病肾病临床研究［J］. 现代中西医结合杂志, 2014, 23(12)： 1302-1303.

［5］ 张震华. 氟伐他汀联合缬沙坦治疗糖尿病肾病疗效观察［J］. 现代中西医结合杂志, 2014, 23(1)： 44-45.

［6］ 潘鮀兰, 林佩缄, 黄映君. 羟苯磺酸钙和培哚普利联合治疗早期糖尿病肾病［J］. 黑龙江医学, 2006, 30(7)： 517-518.

［7］ 玄先法, 李清芹, 王玉新, 等. 肾炎康复片联合缬沙坦治疗Ⅳ期糖尿病肾病蛋白尿的临床研究［J］. 国际内分泌代谢杂志, 2014, 34(5)： 353-355.

［8］ 王晓敏, 刘庆华, 屠叶平, 等. 缬沙坦联合吡格列酮治疗早期糖尿病肾病的疗效观察［J］. 现代生物医学进展, 2014, 14(10)： 1935-1937.

Clinical observation on the treatment of early diabetic nephropathy with combination of intravenous sodium and valsartan

Zhang Ling, Cui Guang-shu, Huang Jin-hua
(Department of Endocrinology, Zhongguancun Hospital, Beijing 100086, China)

ObjectiveTo observe the effect of Beraprost Sodium Tablets combined with valsartan in the treatment of early diabetic nephropathy.Method48 cases of early diabetic nephropathy patients were randomly divided into experimental group and control group. All patients were given valsartan treatment, experimental group on oral beraprost sodium. Detection before and after treatment, BUN, Scr, 24h, UAlb, FBG, insulin, HbAlc index, and the statistics of adverse reaction.ResultThe two groups before treatment, BUN, Scr, there were no significant differences in 24h UAlb levels, after treatment in this group was significantly improved compared with before treatment, and experimental group after treatment, the indexes significantly improved compared with the control group; and the two groups before and after treatment in group FBG, insulin, HbAlc levels showed no significant difference; after treatment, FIB, D- two and hs-CRP dimer levels were significantly improved, and group FIB test after treatment, two D- dimer and hs-CRP improvement Were significantly better than those in the control group. Therewas no significant difference between the groups.ConclusionConclusion it is suggested that the combination of sodium and valsartan has a good protective effect on diabetic nephropathy, which can be widely used

prostaglandin sodium; valsartan; diabetic nephropathy

R544.1；R692

A

1673-016X（2017）05-0063-04

2017-04-12

张凌，E-mail：354165028@qq. com