自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的临床疗效及安全性

吴 倩 傅琤琤 朱霞明

(苏州大学附属第一医院血液内科 江苏省血液研究所血液内科，江苏 苏州 215000)

自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的临床疗效及安全性

吴 倩 傅琤琤 朱霞明

(苏州大学附属第一医院血液内科 江苏省血液研究所血液内科，江苏 苏州 215000)

目的探讨自体造血干细胞移植(ASCT)治疗多发性骨髓瘤(MM)的临床疗效及安全性。方法MM患者41例根据随机数字表法分为对照组(21例)和观察组(20例)，对照组行单纯化疗，观察组在对照组的基础上行ASCT治疗，比较两组化疗后和观察组移植后的临床缓解率和完全缓解率(CRR)，记录观察组造血重建情况，对比两组并发症情况。结果两组化疗后临床疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组移植后临床疗效显著高于对照组及观察组化疗后(P<0.05)。观察组均造血重建成功。其中中性粒细胞造血重建的中位时间为10(8～17)d，血小板造血重建造血重建的中位时间为10(8～18)d，中位住院时间为29(23～35)d。两组心脏毒性、周围神经病变、肾功能损伤发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，观察组口腔黏膜炎、恶心呕吐发生率均显著高于对照组(P<0.05)。结论化疗联合ASCT比单用化疗治疗MM患者有更好的临床疗效，不良反应较多，但可以显著提高患者的生存率。

自体造血干细胞移植；多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤(MM)患者正常免疫球蛋白的生成受到抑制，机体免疫力下降，易导致各种细菌性感染〔1〕。MM多发于中老年人，其身体各方面功能均明显下降，组织器官耐受力较差，传统的化疗方案治疗效果并不明显，治疗后的完全缓解率(CRR)较低，且患者生存时间短〔2〕。自体造血干细胞移植术(ASCT)可分为骨髓移植、外周血干细胞移植和脐血干细胞移植，是一种将患者自身的干细胞转输给患者的治疗方法，移植成功后干细胞在患者体内增殖、分化，可提高患者的造血功能和免疫力〔3〕。研究报道，对MM患者化疗后联用ASCT治疗后临床疗效提升明显〔4〕。本研究旨在进一步探讨ASCT治疗MM患者的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取苏州大学附属第一医院2014年6月至2015年12月收治的MM患者41例，纳入标准：①均符合中华医学会血液学分会于2015年修订的《中国多发性骨髓瘤诊治指南》〔5〕；②预计生存时间>3个月；③经评估可经化疗方案；④患者及家属知情同意。排除标准：①合并有其他恶性肿瘤者；②合并有严重心肺功能障碍者；③意识不清及不配合研究者。根据随机数字表法将患者分为对照组和观察组。对照组21例，男8例，女13例，年龄41～68〔平均(52.8±5.4)〕岁，MM国际分期体系(ISS)分级：Ⅰ级4例，Ⅱ级10例，Ⅲ级7例。观察组20例，男12例，女8例，年龄45～67〔平均(53.2±5.9)〕岁，ISS分级：Ⅰ级6例，Ⅱ级9例，Ⅲ级5例。两组一般资料无统计学差异(P>0.05)，组间对比。

1.2化疗方案 两组均根据患者整体情况给予合适的化疗方案，包括①PDD方案：硼替佐米1.3 mg·m-2·d-1，第1、4、8、11天；脂质体阿霉素25 mg·m-2·d-1，第1天；地塞米松10 mg，2次/d，第1～2、4～5、8～9、11～12天，每28天为1个疗程。②PAD方案：硼替佐米1.3 mg·m-2·d-1，第1、4、8、11天；阿霉素40 mg·m-2·d-1，第1天；地塞米松10 mg，2次/d，第1～2、4～5、8～9、11～12天，每28天为1个疗程。

1.3ASCT方法

1.3.1心理干预 对患者进行心理疏导，由于患者会感到紧张、焦虑，倍感孤独，而且由于大剂量的化疗药物的应用，患者会出现明显不适，因此医务人员应尽可能多和病人进行沟通。实践证明从移植开始即进行针对性心理关怀，可让患者积极配合治疗，最终顺利完成移植。

1.3.2干细胞动员、采集及冻存 对患者进行造血干细胞动员，皮下注射10 μg·kg-1·d-1的重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)，在此之前给予3 g·m-2·d-1×1 d环磷酰胺的化疗方案。当外周血CD34+细胞计数>5×106/L时，采用COBE Spectra血细胞分离机对外周血造血干细胞进行采集，CD34+细胞>1.5×106/kg、单个核细胞>3×108/kg，予程序冻存。

1.3.3预处理方案 白消安(BU)联合环磷酰胺(CY)静脉滴注0.8 mg/kg BU，每6 h进行1次，开始化疗前7～5 d；静脉滴注1.8 g/m2CY，1次/d，开始化疗前4～3 d。在开始化疗前8～4 d静脉滴注1 200 mg/d丙戊酸钠针，持续24 h，以防止药物性癫痫，开始化疗前4～3 d分3次静脉滴注2.1 g·m-2·d-1的美司钠，以防止出血性膀胱炎。

1.3.4干细胞回输 在预处理开始时进入百级层流洁净室进行全环境保护，直至中性粒细胞≥0.5×109/L。预处理结束后48 h经中心静脉回输冻存的自体造血干细胞，回输时需经水浴解冻。回输结束后，+1 d起接受皮下注射10 μg·kg-1·d-1的rhG-CSF，直至外周血中性粒细胞水平在0.5×109/L时停止注射。

1.3.5移植早期相关并发症的预治措施 ①预防感染：由于在移植过程中患者中性粒细胞会出现明显下降，需2～3 w恢复时间，故需严格执行消毒隔离制度。医护人员需严格遵守无菌操作原则，进入百级层流病区前需用皂液洗手，更换无菌连帽连袜衣裤，戴无菌口罩，更换消毒拖鞋，并用碘伏溶液刷手、消毒凝胶洗手后方可进入层流病区。在进入不同患者病室时，均需用葡萄糖酸氯已定溶液洗手，更换隔离衣、无菌手套及消毒拖鞋，以防止患者之间交叉感染。医护人员患有呼吸道感染及其他传染病不得进入层流病区。所有食物需煮熟后放入微波炉高火消毒5 min后方可食用。②减轻消化道反应：观察组发生不同程度的消化道不良反应，需进行相应治疗，并注意观察呕吐物、大便的性状及量，必要时留取标本送检。可指导患者听音乐、看书、看电视等，以分散其注意力，减轻不适感。③预防出血：观察组由于预处理期间大剂量化疗药物的应用，患者的骨髓造血功能受到抑制，极易发生出血。因此需严密观察患者的血象变化，注意皮肤黏膜及脏器有无出血倾向。当血小板低于20×109/L，患者需卧床休息，保持情绪稳定及大便通畅，勿用力排便，如有大便干结，给予通便药物。必要时应用止血药物及输注血小板治疗。④预防口腔黏膜炎：口腔黏膜炎一般发生在化疗后7～10 d，因此患者需加强口腔清洗，3次/d，动作轻柔，并在晨起、饭前、饭后用5%碳酸氢钠、制霉菌素溶液及饱和盐水交替含漱，口腔内含服冰块2次/d，5～10 min/次。如有口腔溃疡，局部予口腔溃疡糊局涂，贝复剂局喷，以促进口腔黏膜上皮生长。如口腔溃疡疼痛明显，可用2%利多卡因加生理盐水250 ml分次含漱。由于药物可通过黏膜迅速吸收，5～10 min即可达到止痛的目的。

1.4疗效评价标准 参考国际骨髓瘤疗效评价标准(IMWG)进行疗效评价〔5〕，完全缓解(CR)：血清及尿免疫电泳结果为阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞<5%。非常好的部分缓解(VGPR)：血清及尿免疫电泳结果为阳性，血清M蛋白水平较治疗前降低≥90%且尿M蛋白<100 mg/24 h。部分缓解(PR)：血清M蛋白水平减少≥50%，24 h尿M蛋白水平减少≥90%或低于200 mg/24 h，浆细胞瘤直径缩小≥50%。疾病稳定(SD)：非CR、VGPR、PR、疾病进展(PD)。PD：血清M蛋白水平上升5 g/L以上，尿M蛋白水平上升200 mg/24 h以上。严格意义的CR(SCR)：满足CR标准的基础上要求FLC比率正常以及经免疫组低或2～4色的流式细胞术检测证实骨髓中无克隆性浆细胞。临床缓解率=(SCR例数+CR例数+VGPR例数+PR例数)/总例数×100%。

1.5检测指标 在两组化疗结束后采用IMWG评价其临床疗效，观察组在移植后再次采用IMWG评价其临床疗效，比较两组临床缓解率和CRR。记录观察组造血重建情况及化疗后并发症情况。

1.6统计学方法 应用SPSS20.0软件进行t检验。

2 结 果

2.1两组临床缓解率和CRR比较 两组患者化疗后临床疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组移植后的临床疗效高于对照组和观察组化疗后(P<0.05)。见表1。

2.2观察组造血重建情况 观察组所有患者造血重建成功，最终顺利完成移植其中中性粒细胞水平造血重建的中位时间为10(8～17)d，血小板造血重建的中位时间为10(8～18)d，中位住院时间为29(23～35)d。

2.3两组并发症情况 两组心脏毒性、周围神经病变、肾功能损伤、腹泻发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，观察组口腔黏膜炎、恶心呕吐发生率均显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 两组临床缓解率和CRR比较〔n(%)〕

与观察组移植后比较：1)P<0.05

表2 两组并发症情况〔n(%)〕

3 讨 论

MM是血液系统较为常见的恶性肿瘤之一，其患者数量约占所有血液系统恶性肿瘤的1/10〔6〕。MM患者早期发病隐匿，缺乏特异性症状，患者临床表现为骨病、贫血、高钙血症、反复感染及手足麻木等症状，由于部分症状和骨科类疾病、肾内疾病、风湿免疫疾病相似且表现轻微，极易被患者忽略，即使前往就诊也会有较高的误诊率〔7〕。因此大部分患者确诊为MM时已到中晚期，这也是导致MM高病死率的主要因素之一〔8〕。传统的化疗方案治疗MM虽能稍延缓患者的生存时间，但疗效不尽人意。随着硼替佐米、沙利度胺等新型的靶向治疗药物出现，加强了靶病灶的针对性治疗，适当提升了治疗效果，但是长期生存率依然有待提高〔9〕。ASCT是在恶性肿瘤侵犯骨髓时，分离其造血干细胞，经过处理清除病细胞和放化疗预处理，最后将造血干细胞输回患者体内。ASCT可显著增强患者免疫力，且具有取材方便、费用少、安全性较好等特点〔10〕。ASCT除了用于MM的治疗，还常用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、系统性红斑狼疮等疾病，但由于ASCT化疗预处理毒副反应大，对患者身体耐受力要求较高，因此年龄较大的患者应酌情选择〔11〕。

本研究结果提示ASCT治疗MM的临床疗效比单用化疗更好，可提高患者的临床缓解率，和相关研究结果一致〔12〕。分析其原因，人体的造血干细胞具有很强的再生能力，可分化为红细胞、白细胞、血小板、巨噬细胞、淋巴细胞等，进而维护机体的正常代谢。在对MM患者行常规化疗后，虽然可以杀死体内部分肿瘤细胞，但也会对人体各种正常的细胞造成影响，因此需要控制用药量，对肿瘤细胞的清除有时会不彻底〔13〕。ASCT通过采集患者自身的正常干细胞，在体外净化后低温保存，患者在此期间行超强剂量的放化疗预处理，可进一步杀伤体内残留的肿瘤细胞，虽然此时患者的正常细胞也会受到巨大影响，但通过将造血干细胞移植回患者体内，并通过G-CSF刺激造血干细胞的增殖、分化和活化，同时也可刺激中性粒细胞、单核巨噬细胞成熟，促进成熟细胞向外周血释放，并能促进巨噬细胞及噬酸性细胞的多种功能，使患者体内受损的各类正常细胞在较短时间内得到恢复，进而达到强力杀伤肿瘤细胞和恢复人体正常代谢的目的，从而提升治疗效果，延长患者生存时间〔14〕。本研究中两组并发症情况结果的主要原因是观察组患者需进行预处理，大剂量的药物对患者身体造成巨大的负面影响，进而导致机体出现各种不同程度的不良反应。总之单纯化疗联合ASCT比单用化疗治疗MM患者有更好的临床疗效，不良反应较多，但是可以显著提高患者的CRR。

1陈云峰，葛 亮，沈建江.免疫固定电泳及免疫球蛋白定量在多发性骨髓瘤诊断和分型中的应用〔J〕.中国实验诊断学，2016；20(11)：1881-3.

2王 欢，陈 曦，李 静，等.亚砷酸联合T-VAD方案对老年多发性骨髓瘤患者血清APRIL、β2-m和TPO水平的影响〔J〕.中国生化药物杂志，2014；35(5)：58-60.

3侯 健，樊建玲.新药时代自体造血干细胞移植在多发性骨髓瘤中的应用前景〔J〕.中国肿瘤临床，2015；42(1)：8-12.

4郑引索，姚亚洲，李小妮.T-VAD方案联合自体外周血造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的疗效观察〔J〕.现代肿瘤医学，2017；25(3)：453-5.

5中国医师协会血液科医师分会，中华医学会血液学分会，中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)〔J〕.中华内科杂志，2015；54(12)：1066-70.

6戴豫苏，孙 玲，孙 慧，等.硼替佐米联合地塞米松及沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床疗效〔J〕.郑州大学学报(医学版)，2016；51(4)：554-6.

7Rajkumar SV，Dimopoulos MA，Palumbo A，etal.International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma〔J〕.Lancet Oncol，2014；15(12)：e538-48.

8黄前川，张新华.多发性骨髓瘤干细胞移植术后伴异常蛋白带与疗效和预后的相关性〔J〕.实用癌症杂志，2016；31(1)：169-70.

9金丽娜，傅卫军，奚 昊，等.诱导治疗序贯自体外周血造血干细胞移植后201例多发性骨髓瘤患者的疗效及预后影响因素〔J〕.中华血液学杂志，2016；1(1)：14-9.

10包 芳，艾克拜尔·阿布都热衣木，克晓燕.靶向新药时代自体造血干细胞移植在多发性骨髓瘤治疗中的作用〔J〕.白血病·淋巴瘤，2014；23(11)：654-7，663.

11Ria R，Reale A，Vacca A.Novel agents and new therapeutic approaches for treatment of multiple myeloma〔J〕.World J Methodol，2014；4(2)：73-90.

12王尚君，汪兴洪.自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤新进展〔J〕.安徽医学，2014；35(9)：1325-8.

13Shah N，Li L，McCarty J，etal.Phase I study of cord blood-derived natural killer cells combined with autologous stem cell transplantation in multiple myeloma〔J〕.Br J Haematol，2017；177(3)：457-66.

14金 松，徐 云，王攀峰，等.白消安联合环磷酰胺作为多发性骨髓瘤患者自体造血干细胞移植预处理方案的初步研究〔J〕.中国实验血液学杂志，2015；23(6)：1618-22.

江苏省自然科学基金面上研究项目(No.BK20161205)

朱霞明(1961-)，女，副主任护师，主要从事造血干细胞移植研究。

吴 倩(1976-)，女，主管护师，主要从事造血干细胞移植研究。

R73

A

1005-9202(2017)20-5064-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.20.050

〔2017-01-15修回〕

(编辑 袁左鸣/滕欣航)