乙型肝炎病毒再激活概述

钟 霄(ZHONG Xiao), 周鹏程(ZHOU Peng-cheng), 范学工(FAN Xue-gong)

(中南大学湘雅医院 病毒性肝炎湖南省重点实验室,湖南 长沙 410008)

2017-02-18

钟霄(1989-)，女(汉族)，湖南省衡阳市人，硕士研究生，主要从事感染病研究。

范学工 E-mail:xgfan@hotmail.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.11.024

·综述·

乙型肝炎病毒再激活概述

钟 霄(ZHONG Xiao), 周鹏程(ZHOU Peng-cheng), 范学工(FAN Xue-gong)

(中南大学湘雅医院 病毒性肝炎湖南省重点实验室,湖南 长沙 410008)

免疫抑制; 乙型肝炎病毒再激活; 预防抗病毒

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异较大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中3.5亿人为慢性感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。其中，大部分人属于HBV携带者，终生未发病，但部分患者因合并肿瘤、自身免疫性疾病、器官移植等而需运用免疫抑制剂或细胞毒性药物，使其免疫功能状态改变，可能导致HBV再激活，从而引起肝功能受损，甚至发生暴发性肝衰竭或者死亡。1975年，Wands等[1]首次描述了进行化学治疗(化疗)/免疫抑制治疗的慢性乙型肝炎患者的HBV再激活。美国肝病研究学会(AASLD)、欧洲肝病学会(EASL)、亚太肝病学会(APASL)等在近几年来陆续提出并更新HBV再激活的推荐意见，HBV再激活得到越来越多的重视。HBV再激活本属于感染科处理范畴，但这类患者往往最先就诊于血液科、肾病科、肿瘤科、风湿免疫科及移植科等非感染病科室，因此，HBV再激活是一个跨学科的临床问题。在本文中，我们就HBV再激活的定义、特征、发生率、危险因素、防治及其管理等进行简要综述。

1 HBV再激活的定义与特征

近年来，有学者将HBV再激活定义为既往非活动性或隐匿性的HBV感染者HBV复制突然增加，通常伴随肝脏损伤，表现为血清转氨酶的升高，有时可出现黄疸[2]。具体来说，在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性患者中，既往未检测到乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)，但新近检测到HBV DNA或者既往检测到HBV DNA但新近检测到的HBV DNA水平较基线升高10倍或1 log10的患者可定义为HBV再激活[3]。隐匿性HBV感染患者再激活定义为“逆向血清学转换(reverse seroconversion)”为HBsAg阳性，即乙型肝炎病毒核心抗体(抗-HBc)阳性且HBsAg阴性患者重新出现HBsAg阳性[2]。HBV再激活的发生发展分为三个阶段：第一阶段，HBsAg患者HBV DNA复制增加或隐匿性HBV感染患者出现血清学转换，这个时期通常不伴随症状的发生；第二阶段，由于免疫状态的改变，再激活患者HBV DNA持续增加，转氨酶水平升高。这个阶段通常伴随症状发生，可出现急性肝衰竭或者死亡；第三阶段，恢复期，肝脏损伤得到修复，这与免疫系统重建(自发地或免疫抑制治疗的中止)或者抗病毒药物的应用有关。大部分HBV再激活患者肝炎症状在此阶段完全消退，但少部分HBsAg阳性患者可能会持续存在中高水平的病毒载量[4]。HBV再激活主要发生在接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗的患者中，包括癌症化疗、实体器官移植、骨髓或干细胞移植、免疫抑制治疗(如类风湿关节炎，银屑病和炎性肠病)的患者[2]。

2 HBV再激活的危险因素与发生率

阐明接受细胞毒性药物或免疫抑制治疗的HBV再激活的风险因素可能有助于确定应接受抗病毒预防的患者。总体来说，与再激活相关的危险因素包括宿主因素、病毒因素和药物因素[4]。

2.1 宿主因素 宿主因素即与宿主相关的机体特征、接受免疫抑制治疗前的转氨酶水平[4]和基础疾病等。例如：和女性患者相比，男性患者HBV再激活的概率更高[5]；与其他类型的恶性肿瘤相比，淋巴瘤患者HBV再激活的风险更高[5]。香港大学玛丽医院Seto等[6]的一项前瞻性研究指出，隐匿性HBV携带者在接受异体造血干细胞移植(HSCT)后，2年内的HBV累积再激活率高达40.8%，其中年龄≥50岁或患有慢性移植物抗宿主病的患者更易发生HBV再激活。

2.2 病毒因素 HBV再激活的发生与患者血清病毒学状态密切相关。HBV DNA处于高水平的患者最有可能发生HBV再激活，HBsAg阳性患者比HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者发生HBV再激活的概率高达8倍[3, 7]。在应用免疫抑制或细胞毒性药物治疗后，HBsAg阳性患者HBV再激活的发生率约为24%～88%，隐匿性HBV感染患者HBV再激活的发生率约为3%～25%[8-11]。在前利妥昔单抗时代，100例接受多种化疗方案的非霍奇金淋巴瘤患者中，HBsAg阳性患者、抗-HBc阳性患者和无HBV感染证据者的HBV再激活发生率分别为48%、4%和0，再激活相关肝衰竭的发生率分别为7%、2%和0，HBV再激活患者的总病死率达20%[12]。在HBsAg阳性患者中，乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性患者比HBeAg阴性患者HBV再激活的可能性更高[3]。HBV基因型也是HBV再激活的危险因素，HBV基因型C和B(在东亚流行，但在白种人中罕见)与HBV再激活相关[3, 11]。在最近意大利的一项对93例慢性乙型肝炎患者HBsAg遗传特征的分析研究中发现，发生HBV再激活的患者中76%出现HBsAg免疫活性区域的HBsAg突变，而未发生HBV再激活的对照组中仅为3.1%，两组比较差异有统计学意义(P<0.001)[13]。

2.3 药物因素 不同免疫抑制治疗的药物对HBV再激活发生率的影响差异很大。化疗方案中含皮质类固醇、某些单克隆抗体及蒽环类抗生素可增加HBV的再激活率。标准细胞毒化疗(无皮质类固醇)和含皮质类固醇的细胞毒化疗的HBV再激活发生率分别为38%和73%[5]。抗肿瘤坏死因子(TNF)制剂治疗的HBsAg阳性患者和抗TNF制剂治疗的隐匿性HBV感染患者HBV再激活的发生率分别为15%～35%和3%[14]。利妥昔单抗治疗的HBsAg阳性患者HBV再激活的发生率为40%～59%[15-16]。不同免疫抑制药物引起HBsAg阳性患者及HBV隐性感染者HBV再激活的风险[3, 5]见表1。

表1 免疫抑制药物和相应HBV再激活风险

3 HBV再激活的发病机制

大多数乙型肝炎的康复并不代表HBV的完全消除。即使在HBsAg(-)/抗-HBc(+)患者中，HBV还可以在大部分肝脏或外周血单核细胞中复制。HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)的长期存在，意味着一旦感染HBV就可能持续一生。尽管HBV再激活发生的确切机制尚不清楚，但普遍认为起始因素是机体失去对病毒复制的免疫控制。当给予免疫抑制剂或化疗药物时，淋巴细胞功能被抑制，细胞因子(如IFN-γ和TNF-α)产生减少[12]。由此，HBV复制增加，感染的肝细胞表面病毒蛋白表达增加。细胞毒性T细胞识别表达病毒蛋白的肝细胞，并引起不同程度的肝细胞损伤和坏死[17]，发生HBV再激活。而在癌症化疗停止后或给药周期间，淋巴细胞功能改善，免疫系统重建。

4 HBV再激活的临床表现和危害

HBV再激活可对人体造成不同程度的危害，临床表现差异较大，轻者无症状，部分出现典型的肝炎症状，包括疲乏、黄疸、腹腔积液、肝性脑病和凝血功能紊乱，重者可出现暴发性肝衰竭，甚至死亡[18]。2013年举行的HBV再激活主题会议提出将HBV再激活按程度分为五级(5-point grading system)[19]：(1)无丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平增加；(2)血清ALT水平上升但无黄疸(轻度)；(3)血清ALT水平上升且有黄疸(中度)；(4)有黄疸和肝衰竭临床表现(重度)；(5)致命。其中，(1)为HBV隐性再激活，2～5级为HBV显性再激活。大多数HBV再激活发生在免疫抑制治疗后，高病毒载量的HBsAg阳性患者也可以发生在免疫抑制治疗期间。HBV再激活不仅可导致肝脏的不良后果，并可使进一步的化疗中断，影响基础疾病的治疗。一项来自香港的前瞻性研究，共纳入41例乳腺癌患者，有17例(41%)发生了HBV再激活，其中12例(71%)患者治疗中断，未发生HBV再激活的24例患者只有8例(33%)患者治疗中断(P=0.019)[20]。

5 HBV再激活的预防与管理

预防性抗病毒可减少HBV再激活及其不良结局的发生。有研究[21-25]探讨了预防性使用抗病毒药物对免疫抑制治疗患者HBV再激活的影响，结果表明，预防性使用抗病毒药物组发生HBV再激活和肝炎的风险更低，总体风险比RR分别为0.13(0.06-0.30)和0.16(0.06-0.42)[26]。其中，一项随机对照试验将血清学示HBsAg(-)的CD20阳性淋巴瘤患者随机分配到接受化疗前1周恩替卡韦预防组或接受化疗但未预防用抗病毒药物的对照组(如发生HBV再激活再行恩替卡韦治疗)[23]，在平均18个月的随访期间，恩替卡韦预防组和对照组HBV再激活发生率分别为2.4%和17.9%。在另外四项随机对照研究中，均将HBsAg(+)患者作为研究对象，结果表明拉米夫定预防组有更低的HBV再激活发生率和HBV相关肝炎发生，减少治疗的患者发生重型肝炎和死亡的可能高于预防性抗病毒治疗的患者[27]，当检测到ALT升高时，开始使用拉米夫定抗病毒治疗而不改变HBV再激活的自然进程[21]。然而，预防HBV再激活的几个问题仍未得到广泛共识，包括：筛查的最佳人群，预防性用药的适用人群，最佳的特异性治疗药物，预防性用药持续时间，对预防性用药的高危人群进行监测的持续时间。

5.1 HBV再激活的筛查 AASLD建议患者在使用化疗药物或免疫抑制剂之前常规筛查HBsAg和乙型肝炎核心抗体(HBcAb)[28]。考虑到亚太地区为HBV高发区域，APASL建议常规筛查HBsAg，准备接受生物制剂治疗如抗CD20利妥昔单抗或依那西昔(TNF-α抑制剂)的患者，需要筛检抗-HBc[29]。而从经济效益的角度来看，HBV DNA检测不推荐作为常规的筛查项目。血清学均阴性的患者需接种乙型肝炎疫苗。由于原发病治疗的紧迫性，来不及采用常规的0-l-6月方案，可采用0-7-21-360 d方案可以获得较好的保护性。由于肿瘤患者存在免疫抑制现象或合并有HIV感染，接种剂量可以加倍，以增加对疫苗的应答率[30]。自2009年3月开始，美国一大型癌症中心纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)对所有要接受免疫抑制治疗的患者进行HBV筛查。12 688例患者在开始化疗前接受了HBV筛查：78例患者(0.61%)呈HBsAg阳性，1 039例患者(8.2%)呈抗-HBc阳性。HBV筛查率从强制筛选实施前的约15%增加到目前的90%。在实施该要求后，未观察到HBV再激活的病例[2]。

5.2 HBV再激活预防性用药的适用人群 一旦确定患者为HBsAg血清阳性，有证据表明在开始化疗或接受免疫抑制剂之前接受乙型肝炎的抗病毒治疗对患者是有利的[2]。对于HBsAg(-)/抗-HBc(+)患者，其所用治疗药物免疫抑制程度较低时，需对患者进行严密监测，一旦检测到HBV DNA，立即抗病毒治疗。而接受抗CD20治疗和正在进行造血干细胞移植或实体器官移植的患者常规预防性抗病毒治疗。此外，由于HBV再激活有延迟发生的风险，应该在免疫抑制治疗停止后持续监测6个月，在接受造血干细胞移植或接受利妥昔单抗治疗的患者中持续监测更长时间[2]。

5.3 抗病毒治疗药物选择 一项关于拉米夫定预防HBsAg阳性患者乙型肝炎再激活的荟萃分析，回顾了14项研究，共纳入275例接受拉米夫定预防抗病毒的患者和485例未给予拉米夫定的患者。拉米夫定预防抗病毒使HBV再激活和HBV相关肝炎发生率减少80%～100%，且没有HBV相关肝衰竭发生。同时通过减少化疗延迟或中断的发生也降低了癌症相关病死率[12]。恩替卡韦和替诺福韦酯由于强大的抗病毒作用和极低的耐药率已经作为治疗慢性乙型肝炎的一线药物，同时也是HBV再激活的首选抗病毒药物。一项对接受含抗CD20制剂化疗方案的HBsAg阴性，抗-HBc阳性患者的随机对照试验发现，接受恩替卡韦预防抗病毒治疗组中HBV再激活发生率为2%，而对照组为18%(P<0.05)[2]。但中国的一项随机临床研究显示，在接受化疗开始前一周至化疗结束后6个月，分别给予HBsAg(+)患者恩替卡韦0.5 mg/d或拉米夫定100 mg/d预防抗病毒，恩替卡韦组HBV再激活发生率和HBV相关肝炎发生率分别为6.6%和0，拉米夫定组则为30%和13.3%[31]。

5.4 预防性抗病毒治疗时机和持续时间 美国、韩国、香港、台湾等地进行的一系列随机试验[23, 32]表明，在化疗之前或同时开始预防性抗病毒治疗比当HBV DNA水平开始上升或临床症状出现时抗病毒治疗能更有效地预防HBV再激活。预防性抗病毒治疗的最佳起点，目前还未达成共识。有研究认为，最好在免疫抑制治疗前2～3周开始服用抗病毒治疗药物，建议不迟于免疫抑制治疗当日[33]。对于抗病毒治疗的终点，建议化疗完成后继续抗病毒给药6～12个月[34-35]。对活动性肝炎患者，可能需要长期或无限期地使用抗病毒药物。对接受实体器官移植或造血干细胞移植的患者，可能也需要长期预防性抗病毒[2]。接受免疫抑制或细胞毒治疗的患者预防HBV再激活的策略流程，见图1。

图1 接受免疫抑制或细胞毒治疗的患者预防HBV再激活的策略流程图

6 小结

随着免疫抑制及细胞毒药物在临床上应用的增多，HBV再激活已经成为慢性非活动性HBV感染者或隐匿性HBV患者面临的重要问题。HBV再激活的预防与管理需要感染科医生与非感染科医生的跨学科合作，强调规范化处理此类临床问题，重点在于免疫抑制治疗前的严格筛选，以及在免疫抑制治疗期间和之后治疗或监测HBV DNA水平，即使乙型肝炎表面抗体(HBsAb)阳性者仍有可能发生HBV再激活。通过筛查和监测的实施，可以在很大程度上防止HBV再激活和其相关肝炎、肝衰竭甚至死亡的发生。目前，关于HBV再激活的相关研究很多，但在何时开始预防性抗病毒治疗、预防性抗病毒治疗的持续时间、对预防性用药的高危人群进行监测的持续时间上仍无统一意见，需要更多的研究工作来进一步揭示以指导临床工作。

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AnoverviewofreactivationofhepatitisBvirus

(Hunan Key Laboratory of Viral Hepatitis, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, China)

R512.6+2

A

1671-9638(2017)11-1089-06

(本文编辑：曾翠、陈玉华)

本文引用格式：李六亿，巩玉秀，付强，等. 医院消毒供应中心第3部分：清洗消毒及灭菌效果

监测标准：WS 310.3—2016[J].中国感染控制杂志，2017,16(11)：1095-1100.

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2017.11.025

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