诱导期初治多发性骨髓瘤患者医院感染的临床特征

颜 霜，傅琤琤，周 进，徐 云，姚 颖，金 松，颜灵芝，朱霞明，吴德沛

(苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所 卫生部血栓与止血重点实验室 血液学协同创新中心，江苏 苏州 215006)

2017-05-20

江苏省科教兴卫工程-临床医学中心(ZX201102)；江苏省血液病临床医学研究中心(江苏省科技厅生命健康专项-BL2012005)

颜霜(1989-)，女(汉族)，江苏省连云港市人，住院医师，主要从事多发性骨髓瘤的基础与临床研究。

傅琤琤 E-mail:fuzhengzheng@suda.edu.cn

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.11.010

·论著·

诱导期初治多发性骨髓瘤患者医院感染的临床特征

颜 霜，傅琤琤，周 进，徐 云，姚 颖，金 松，颜灵芝，朱霞明，吴德沛

(苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所 卫生部血栓与止血重点实验室 血液学协同创新中心，江苏 苏州 215006)

目的探索初诊多发性骨髓瘤(MM)患者诱导治疗期间医院感染发生情况及临床特征。方法收集某医院接受PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)与PDD(硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松)方案治疗的116例初治有症状的MM患者临床资料，统计诱导治疗期间感染率及临床特点。结果116例MM患者其中69例接受PAD方案治疗，47例接受PDD方案治疗，两组的感染发生率分别为79.7%和89.4%。73例为皮下注射硼替佐米，43例接受静脉注射，皮下注射组感染发生率为78.1%，静脉注射组为93.0%，各组比较差异有统计学意义(P<0.05)。诱导期间医院感染发病率为83.6%(97例)，其中第一疗程81例出现感染，3例外院治疗具体感染不详，实际感染发病率为71.7%(81/113)；第二疗程感染发病率为56.6%(64/113)；共98例患者完成三个疗程治疗，感染发病率为43.9%(43/98)；共66例患者完成四个疗程治疗，感染发病率为28.8%(19/66)。随着疗程的推进，感染率呈下降趋势。感染的部位从高到低依次是呼吸系统、皮肤及黏膜、口腔及胃肠道、血液、泌尿道。化疗期间是否预防性应用抗真菌药物的两组患者临床诊断构成比较，差异无统计学意义(P=0.063)。结论诱导期间感染发病率极高，主要的感染部位是呼吸系统，临床医生与患者均需加强呼吸系统感染的防治。

感染；多发性骨髓瘤； 硼替佐米； 化学治疗； 医院感染

[Chin J Infect Control，2017，16(11)：1035-1039,1043]

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种常见的血液系统恶性肿瘤，免疫功能异常是其特点之一。疾病本身的免疫缺陷及治疗相关的免疫抑制常导致并发感染，并发感染占早期死亡的50%[1]。MM患者极易合并细菌及病毒感染[2]，感染与免疫缺陷相关，可涉及到B细胞、T细胞、DC、NK细胞功能异常[3]。除了疾病本身的免疫缺陷，随着新药的应用MM患者的感染谱也发生变化[4]。此变化可能与强化治疗有关，提示新药可能增加MM患者的感染风险[5-8]。为了解以硼替佐米为主的联合化学治疗(化疗)方案在临床广泛应用期间患者感染情况，本研究回顾性分析本中心116例初治MM患者临床资料，总结本中心PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)与PDD(硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松)诱导治疗过程中感染的发生率和临床特征。

1 对象与方法

1.1 病例 收集本院2008年6月—2015年6月行PDD或PAD方案治疗的116例初治有症状的MM患者临床资料。诊断、分期以及疗效标准均参照2013中国多发性骨髓瘤诊治指南[9]。43例硼替佐米静脉注射，73例为皮下用药。ISS分期：Ⅰ期21例，Ⅱ期63例，Ⅲ期32例。男性65例，女性51例，中位年龄55.5(28～71)岁。分型：IgG 67例，IgA 26例，IgM 3例，IgD 3例，轻链型17例。

1.2 诱导治疗方案 69例为PAD方案，47例为PDD方案，具体为硼替佐米每日1.3 mg/m2，第1、4、8、11天皮下或静脉注射用药；脂质体阿霉素每日25 mg/m2或阿霉素每日40 mg/m2，第1天静脉滴注；地塞米松 10 mg ，2次/d，第1—2、4—5、8—9、11—12天静脉滴注用药，每28 d一疗程。

1.3 感染诊断标准 体温高于正常值(口腔温度>37.3℃)，病原学阳性伴感染的临床表现和(或)血象及C反应蛋白的异常(如白细胞、中性粒细胞增多)。医院感染判断标准：医院感染是指住院患者在医院内获得的感染，包括住院期间发生的感染和在医院内获得、出院后发生的感染，但不包括入院前已开始或入院时已存在的感染。感染率及特征包括病原学、感染部位、发生率、感染转归、重复感染率。考虑统计的影响感染的因素包括：年龄、性别、ECOG评分、DS分期、ISS分期、血清肌酐水平、中性粒细胞减少(中性粒细胞计数<1.5×109/L)、留置导管(治疗期间均有静脉导管)。侵袭性真菌感染诊断依据《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)》[10]，呼吸系统感染诊断参照第7版《内科学》[11]。

1.4 统计学处理 应用SPSS 17.0统计软件进行数据处理，率的比较用χ2检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 患者年龄、性别、ECOG评分、DS分期、ISS分期、血清肌酐、中性粒细胞计数比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。 116例MM患者其中73例为皮下注射硼替佐米，43例接受静脉注射，皮下注射组感染发生率为78.1%，静脉注射组为93.0%，两组感染发生率比较，差异有统计学意义(P=0.036)，静脉注射组中3例在诱导期间因严重肺部感染死亡。116例患者,69例接受PAD方案治疗，47例接受PDD方案治疗，两组的感染发生率分别为79.7%和89.4%，差异无统计学意义(P=0.168)。见表1。

表1 不同组别MM患者医院感染情况

注：大多数患者疗程数超过3个，只要有一个疗程住院期间感染均为感染；*：56岁为本研究中位年龄

2.2 医院感染情况 116例MM患者诱导治疗期间，医院感染发病率为83.6%(97/116)，其中第一疗程81例出现感染，其中3例外院治疗具体感染不详，实际感染发病率为71.7%(81/113)；第二疗程64例发生感染，感染发病率为56.6%(64/113)；共98例患者完成三个疗程治疗，43例发生感染，感染发病率为43.9%；共66例患者完成四个疗程治疗，19例发生感染，感染发病率为28.8%(早期阶段部分患者未完成足够4个疗程诱导治疗)。97例感染患者中25例曾在上次治疗中发生过感染，即重复感染发病率为25.8%(25/97)，例次感染发生率为53.1%(207/390)。

2.3 医院感染部位 共发生医院感染121例次，呼吸系统感染所占比率最高，达53.7%(65/121)，其次分别为皮肤及黏膜、口腔及胃肠道、血液、泌尿道。见表2。97例感染患者大多在积极治疗后好转，其中3例(3.1%)在诱导期间因严重的肺部感染在第三个疗程死亡。带状疱疹的发病率亦较高(13.8%,16/116)。12例患者出现不明原因发热，此类患者热峰≤38.5℃，多可自行下降。

表2 116 例 MM患者医院感染部位构成

注：皮肤及黏膜感染包括带状疱疹感染、单纯疱疹感染、毛囊炎等感染

2.4 预防应用抗真菌药物情况 21.6%(25/116)入院前即有感染，其中肺部感染10例(1例于住院期间再发生肺部感染)，肺部感染合并口腔真菌感染1例，上呼吸道感染5例(2例于住院期间合并肺部感染)，乙型肝炎9例(未发生暴发性肝炎)。25.9%(30/116)在化疗期间同时存在两处感染。49例应用预防性抗感染药物，其中18例预防性应用抗病毒药物，化疗过程中未出现带状疱疹病毒感染；19例预防性应用抗细菌性药物。25例预防性应用抗真菌感染药物，5例二级预防性应用抗真菌感染药物，其中5例符合临床诊断(1例为口腔真菌感染，其余均为肺部感染)，6例为拟诊真菌感染；91例患者化疗期间未预防性应用抗真菌感染药物，其中6例符合临床诊断，15例拟诊为真菌感染，是否预防性应用抗真菌药物的两组患者临床诊断真菌感染构成比较，差异无统计学意义(P=0.063)。见表3。

表3116 例 MM患者真菌感染及预防性应用抗真菌药物情况

Table3Fungal infection and antifungal prophylaxis in 116 patients with MM

临床诊断预防性应用抗真菌药物非预防性应用抗真菌药物真菌感染5(20．0)6(6．60)拟诊为真菌感染6(24．0)15(16．50)非真菌感染14(56．0)70(76．90)合计25(100．0)91(100．00)

2.5 医院病原学检测结果 医院感染病例中，16例患者病原学检测阳性，降钙素原(PCT)高于正常值5例，痰培养或咽拭子培养阳性8例，血培养阳性5例，静脉导管培养阳性4例(其中1例假阳性)，GM或G实验检测阳性3例。痰培养检出溶血葡萄球菌2株，肺炎克雷伯菌2株，表皮葡萄球菌、嗜血杆菌属、假丝酵母菌属和鲍曼不动杆菌各1株；血培养检出弗劳地柠檬酸杆菌、表皮葡萄球菌和人葡萄球菌各1株，1例患者溶血葡萄球菌合并厌氧菌感染；静脉导管培养检出表皮葡萄球菌2株，山羊葡萄球菌1株；1例患者静脉导管及血培养均检测出铜绿假单胞菌。

2.6 特殊感染与治疗 乙型肝炎病毒阳性9例，予积极抗病毒治疗后病毒拷贝数下降，无暴发病例，经PAD或PDD方案诱导治疗后1例获得严格意义上的完全缓解，3例获得完全缓解，4例获得非常好的部分缓解，1例获得部分缓解，均治疗有效。3例胸部CT提示右上肺陈旧性结核，T-SPOT阳性，予经验性抗结核治疗，均无暴发，经硼替佐米为基础的药物治疗后1例获得非常好的部分缓解，1例达到严格意义上的完全缓解，1例获得部分缓解，均未影响治疗。

3 讨论

MM是起源于浆细胞的恶性肿瘤，其生存期为几个月至几年不等。部分患者以感染起病，且感染是MM早期死亡的重要因素[1]。免疫缺陷、大剂量糖皮质激素、抗肿瘤药物骨髓抑制作用,使MM患者更容易感染。Teh等[12]总结2008—2012年所有接受免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和自体造血干细胞移植MM患者感染的流行病学及临床危险因素，发现细菌感染高峰出现在确诊后的4～6个月和70～71个月，而病毒感染高峰在确诊后的7～9个月和52～54个月；大剂量马法兰、静脉应用环磷酰胺、密集联合系统化疗、糖皮质激素的使用可增加感染风险，但免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂并非是增加MM患者感染的独立危险因素。分析本中心接受PAD或PDD方案治疗MM患者诱导期感染的危险因素，未发现患者年龄、性别、ECOG评分、ISS分期、DS分期、血清肌酐、中性粒细胞计数与感染相关。

本组MM患者诱导期感染发病率为83.6%，与文献[12]报道一致，另一篇报道提示以硼替佐米为基础的治疗方案感染较高[13]，为40.3%。但是本研究的感染发病率较文献[14]报道高(感染率为17.9%)，感染部位从高到低依次为泌尿道、血液、下呼吸道、消化系统、皮肤、上呼吸道，而本研究感染部位从高到低依次为呼吸系统、皮肤及黏膜、口腔及胃肠道、血液、泌尿道，可见泌尿道感染发病率最低，呼吸系统感染的发生率最高。

本组患者重复感染发病率为25.8%，前一个疗程中发生感染的患者，在下一个疗程中与未出现感染的患者比较更易发生感染。一般来说，MM患者感染多集中发生在诱导治疗期间及疾病进展后期[15-22]。在疾病的缓解期及平台期，感染的发生率处于低水平[20]。本研究分析诱导治疗每个疗程的感染发病率，发现随着治疗的进行，患者每个疗程的感染发病率从71.7%下降至28.8%，提示主要的感染危险在第一个疗程，考虑与疾病本身有关。随着疾病的控制，免疫缺陷得到改善，患者的免疫力功能提高，提示我们在第一个疗程中应更加积极预防并治疗感染[23-24]。

文献[14]报道,病原菌多为铜绿假单胞菌。本组结果显示，诱导期间细菌感染主要是革兰阳性(G+)菌，如表皮葡萄球菌异位所致。一般医院感染主要是革兰阴性(G-)菌所致，但是MM患者为免疫缺陷人群，诱导期间易发生G+菌的感染。对于乙型肝炎、结核等特殊类型的感染，予积极的抗感染治疗，并不影响硼替佐米应用于MM的治疗。

血液系统恶性肿瘤患者因免疫受损易并发真菌感染，MM患者是否需要预防性应用抗真菌药物尚不清楚。本研究比较在诱导治疗期间是否预防性应用抗真菌药物患者的临床诊断，结果无统计学意义，因此，不建议MM患者诱导化疗期间常规性预防应用抗真菌药物。

本组患者皮下注射硼替佐米组患者感染发病率较静脉注射组低。硼替佐米无骨髓抑制作用，但是可以调节T细胞介导免疫抑制效应，从而导致带状疱疹病毒等感染[25-29]。本组感染患者带状疱疹病毒感染占13.8%，治疗期间应用抗病毒药物的患者均未发生带状疱疹病毒感染，提示我们治疗时需常规预防病毒感染。

本文亦存在很多不足，首先，本文为回顾性分析，资料跨越年度大，诊断和治疗技术、患者经济情况等均影响感染的诊治；其次，真菌感染的诊断多根据GM实验、G实验、影像学资料联合临床表现确定，而影像学的解读存在争议；再次，MM患者，尤其是轻链型患者存在轻链沉积，若存在沉积肺部，则很容易被诊断为肺部感染，需要临床医生鉴别；最后，MM患者至本院就诊时已经过多所医院诊治，对感染的发生、发展、诊断、治疗均存在很大干扰。因此，需扩大病例数，追踪患者原始数据，给MM合并感染的患者提供更权威的诊断及治疗参考。

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Clinicalcharacteristicsofhealthcare-associatedinfectionininitiallytreatedpatientswithmultiplemyelomaduringtheinductionperiod

YANShuang,FUCheng-cheng,ZHOUJin,XUYun,YAOYing,JINSong,YANLing-zhi,ZHUXia-ming,WUDe-pei
(FirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity，JiangsuInstituteofHematology，KeyLaboratoryofThrombosisandHemostasisofMinistryofHealth，CollaborativeInnovationCenterofHematology，Suzhou215006，China)

ObjectiveTo explore the infection status and clinical characteristics of healthcare-associated infection(HAI) in patients initially diagnosed with multiple myeloma(MM) during the induction period.MethodsClinical data of 116 patients diagnosed with MM and initially treated with PAD(bortezomib+adriamycin+dexamethasone) or PDD(bortezomib+liposome doxorubicin+dexamethasone) regimen in a hospital were collected, infection rates and clinical characteristics of patients during the induction therapy period were analyzed statistically.ResultsAmong 116 patients, 69

PAD regimen, and 47 received PDD regimen, infection rates in two groups were 79.7% and 89.4% respectively; 73 patients received subcutaneous injection of bortezomib, 43 received intravenous injection of bortezomib, infection rates in subcutaneous injection group and intravenous injection group were 78.1% and 93.0% respectively，difference was statistically significant between two groups(P<0.05). During the induction period, HAI rate was 83.6%(n=97)，81 patients developed infection during the first course, infection status of 3 patients were not clear due to therapy outside the hospital, the actual infection rate was 71.7% (81/113); infection rate during the second course was 56.6%(64/113)；a total of 98 patients completed three therapy courses, infection rate was 43.9%(43/98)；66 patients completed four therapy courses, infection rate was 28.8%(19/66). With the increase of the therapy course, infection rate showed a downward trend. Infection sites from high to low were respiratory system, skin and mucosa, oral and gastrointestinal system, bloodstream, and urinary tract. Difference in constitute of clinical diagnosis between patients receiving and without receiving prophylactic antifungal agents during chemotherapy period was not statistically significant (P=0.063).ConclusionInfection rate is very high during induction period, the main infection site is respiratory system, clinicians and patients need to pay more attention to the prevention and treatment of respiratory system infection.

infection; multiple myeloma; bortezomib; chemotherapy; healthcare-associated infection

R733.3

A

1671-9638(2017)11-1035-06

(本文编辑：左双燕)