预防性抗菌治疗对急性缺血性卒中并发感染的效果观察

方国栋，张丽华

（1.中南大学职工医院 药剂科，湖南 长沙 410083；2.中南大学湘雅医院 卫生部纳米生物技术重点实验室，湖南 长沙 410087）

.论 著.

预防性抗菌治疗对急性缺血性卒中并发感染的效果观察

方国栋1，张丽华2

（1.中南大学职工医院 药剂科，湖南 长沙 410083；2.中南大学湘雅医院 卫生部纳米生物技术重点实验室，湖南 长沙 410087）

目的 探讨抗菌剂莫西沙星预防性治疗对急性卒中患者感染的影响。方法 将79例严重、非腔隙性及大脑中动脉区域缺血性卒中患者纳入本次研究。患者在卒中发生后36 h内接受莫西沙星（每日400 mg）静脉注射或者安慰剂治疗。临床研究主要终点是卒中后11 d发生感染。次要终点包括神经系统结局、生存率及卒中导致的免疫系统抑制等。结果 卒中发生11 d内莫西沙星治疗组感染率为12.8%，安慰剂组为35.0%，比较差异有统计学意义（P ＜0.05）。卒中感染率与较低存活率有关。莫西沙星治疗没有明显改善神经功能预后和患者生存率。Logistic回归分析表明治疗方式以及治疗方式和单核细胞人类白细胞抗原DR（HLA-DR）表达之间的相互关系能独立预测卒中后感染。结论 预防性抗生素莫西沙星治疗抑制了大脑中动脉（MCA）区域严重缺血性中风患者感染率，卒中感染患者6个月随访期间内生存率显著降低。

卒中；感染；莫西沙星

卒中预后主要取决于并发症的发生率[1-2]。肺炎是卒中患者的严重并发症，发生率在7%～22%之间，被认为是卒中患者预后不良和死亡的最常见原因，急性卒中患者以及大脑中动脉非腔隙性卒中患者并发肺炎的风险最高[3-5]。研究表明嗜睡、球反射受损、吞咽困难、长期卧床及侵入性医疗检查是卒中患者的感染高危因素[6-8]。最近，有研究在小鼠卒中模型中证实抗菌性药物莫西沙星（moxifloxacin）预防性治疗能够减少卒中模型小鼠感染率和死亡率，并提高卒中模型鼠神经功能[9]。基于此发现，本研究采用预防性抗菌剂短期治疗卒中患者，并探讨其对患者感染发生率的影 响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为随机双盲对照试验。研究对象入选标准 ：卒中症状发生后9～36 h内大脑中动脉（middle cerebral artery, MCA）发生急性缺血性卒中、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分≥12及患者年龄＞18岁。排除标准：出血性卒中、入院时出现感染临床症状、莫西沙星禁忌、在研究开始的24 h内已经接受抗生素治疗及研究开始的30 d内接受免疫抑制剂治疗。

1.2 治疗方法及疗效评价

79例患者被随机分为治疗组和对照组 。治疗组39例，其中男15例，女24例；年龄68.8～76.1岁，中位年龄72岁。对照组40例，其中男14例，女26例；年龄68.6～76.9岁，中位年龄72岁。两组患者性别年龄匹配，具有可比性。治疗组在卒中发作后的5 d内每天静脉滴注400 mg/250 ml的莫西沙星溶液，而对照组静脉滴注含核黄素（着色剂）的0.9% 20 mg/250 ml NaCl，对照组和治疗组静滴药物外观无差异。所有患者入院后接受脑部电子计算机X射线断层扫描（computed tomography,CT）以排除颅内出血、患者每天抽选检测C-反应蛋白、记录合并症因素并使用NIHSS在患者入院当天和2、6和11 d分别检测神经功能损伤。

主要临床研究终点是中风发作之后11 d内的感染率。感染发生天数是指中风发作之后的天数而不是指治疗开始的天数。感染诊断依据美国疾病控制和预防中心最新修订标准。次要临床研究终点采用卒中180 d后患者生存和功能性结局评价，巴氏指数（Barthel index, BI）≥60表示临床结局较好，而＜60表示临床结局较差。对感染患者的下呼吸道（痰，气管或支气管肺泡灌注液）培养物、尿及血培养物进行定量分析。

1.3 统计学方法

所有数据均使用SPSS 18.0软件进行统计学处理。计量资料用均数±标准差（±s）表示，非正态分布的计量资料用中位数（四分位数）［M （QL， QU）］表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象一般特征

共有80例急性缺血性中风患者纳入本次研究，1例患者在接受药物治疗前，临时退出本次研究，79例患者进入后续治疗研究，其中治疗组39例，安慰剂组40例。只有冠心病治疗组发病率高于对照组，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者其他基线特征相匹配，见表1。

表1 两组患者一般资料

2.2 卒中后感染的预防

本研究接受治疗的79例患者中共有19例患者（24.1%，19/79）卒中发生后11 d内发生感染，其中5例（12.8%，5/39）来自莫西沙星治疗组，14例（35.0%，14/40）来自对照组，两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。卒中患者接受莫西沙星预防性治疗后感染的相对风险下降46.4%。19 例感染患者中包含11例肺炎患者（2例来自治疗组，9例来自对照组）和8例尿路感染患者（3例来自治疗组，5例来自对照组）。肺炎和尿路感染发生时间分别为卒中后的（4.7±2.5）d和（5.2±2.9）d。治疗组肺炎发病率（5.1%，2/39）比慰剂组肺炎发病率（22.5%，9/40）低17.4%，而两组患者尿路感染发生率相似［（7.7%，3/39）vs.（12.5%，5/40）；P=0.459］。见表2。

表2 两组患者感染情况比较 例（%）

2.3 C-反应蛋白含量

对照组的患者C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）水平明显高于治疗组（P=0.019）。对CRP水平进行单因素分析发现治疗组患者卒中发生3、5、6和7 d后CRP浓度显著下降。见图1。

图1 治疗期间两组患者CRP含量变化情况

2.4 患者生存时间

本研究中有7例患者（8.9%，7/79）在卒中发生后11 d内死亡（3例来自治疗组，4例来自安慰剂组），而在卒中发作后6个月内，13例（6 例来自治疗组，7例来自安慰剂组）患者（18.1%）死亡，另有7例患者失访。卒中发作后6个月后治疗组和安慰剂组生存率差异无统计学意义（P＞0.05，图2）。然而，在随访期内，感染患者和没感染患者的累计存活率有显著差异（P＜0.05）（图3）。随访期内卒中相关肺炎患者的存活率明显低于无感染卒中患者，比较差异有统计学意义（P＜0.05），而卒中相关尿路感染患者与无感染卒中患者累积生存率差异无统计学意义（P＞0.05）。

图2 治疗组和对照组随访期内累积存活率比较

图3 未感染组和感染组患者累积存活率比较

2.5 卒中患者神经系统结局

采用Barthel指数评价卒中患者神经系统功能，治疗组和安慰剂组良好结局（BI≥60）率分别为35.9%（14/39）和27.5%（11/40），比较差异无统计学意义（P＞0.05）。非感染组和感染组患者的良好结局率分别为33.3%（20/60）和26.3%（5/19），比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.6 卒中感染危险因素

单因素分析表明安慰剂组卒中患者11 d内感染率与管饲、机械通风、治疗和单核细胞人类白细胞抗原DR（human leucocyte antigen-DR, HLADR）水平呈显著相关。校正入院时NIHSS，年龄，管饲及机械通风等因素后，进行多元回归分析发现，治疗方法及治疗方法和HLA-DR表达的交互作用是卒中后感染的强烈独立预测因子。

3 讨论

本研究对安慰剂组卒中患者依据目前常规治疗方法进行诊治，而治疗组则在卒中发生36 h内进行莫西沙星预防性抗生素治疗，结果治疗组患者大脑中动脉区域中重度缺血性卒中感染发生风险明显下降。高达95%的患者在卒中发生后前3 个月内会出现至少1种并发症，即使在专门卒中单元进行治疗，患者卒中发生后，感染这一常见并发症的发生率仍在21%～65%之间，其中肺炎对卒中后神经系统结局和死亡率有很大影响[10]。肺炎是卒中患者医院死亡的主要原因，占所有死亡者的31%[11]。

虽然卒中后误吸使得肺炎发生风险增加了7 倍，但是仅仅是误吸不足以解释急性卒中患者肺炎的高发生率，与卒中患者类似的是每天晚上约有50%的健康受试者吸入咽喉分泌物，然而这些受试者并没有发展为肺炎[12]。因此，目前对卒中患者肺炎高发生率的理解仍然不全面。Prass等[13]在脑卒中模型鼠中研究证实神经内分泌调节的系统免疫抑制是抗菌防御下降的重要原因，而抗菌防御下降能够导致急性缺血性卒中后肺炎发生。Prass等[14]还进一步研究证明急性卒中患者吸入不同的无害小细菌导致严重肺炎和菌血症，这提示卒中引起的免疫缺陷和误吸极大地增加卒中患者的感染风险。

目前临床常规治疗措施并不能有效地预防卒中后感染，根据卒中后感染的病理生理解释[15]的临床前研究数据[13]，预防性抗菌治疗作为潜在的治疗策略吸引了越来越多的关注。Prass等[13-14]的临床前研究表明莫西沙星预防性抗菌治疗能够有效降低卒中后感染率，而且还能显著地降低死亡率，并且改善神经系统预后。本研究的主要目的是预防卒中相关严重感染的发生，尤其是肺炎。已有研究证实卒中患者感染主要在卒中发作后的2～7 d之间[15]，为了有效地弥补这一关键时段，本研究治疗方案在卒中发作后9～36 h开始，并持续5 d。为了确保预防性抗菌治疗没有将感染发生转移至治疗后的某个时间点，本研究还评价了卒中后11 d的感染率。本研究结果证明莫西沙星预防性抗感染治疗能够有效防止卒中患者感染发生，标准治疗组（安慰剂组）和莫西沙星预防性抗感染治疗组的感染率分别为35.0%和12.8%。莫西沙星治疗组中CRP显著减少进一步证实了莫西沙星预防性抗感染的有效性。

中风相关的感染导致较差预后,但是卒中患者感染和神经系统较差结局之间的因果关系越来越受到广泛质疑。本研究结果表明感染与生存率的显著降低有关。但是本研究结果并不能证实接受莫西沙星治疗的卒中患者卒中发生6个月后临床结局更好，患者生存率更高，这提示卒中相关的感染不是神经系统结局差的原因，而是其标记物。

Chamorro等[16]首次探讨了预防性抗生素治疗对卒中患者预后的影响，其在136例患者卒中发生后24 h内开始使用500 mg/d左氧氟沙星治疗，连续3 d。左氧氟沙星既不能避免中风后感染也不能改善缺血性或出血中风患者预后，因而这一方案被叫停，该治疗方案甚至发现治疗组死亡率非显著性升高。虽然本研究和Chamorro等研究设计类似，但是两组方案的一些细微差异可以解释结果不一致。本研究方案治疗时间为5 d，而Chamorro等的方案只有3 d，而大多数与卒中相关感染在卒中后的5 d内发生,因此本研究较长的治疗周期可能是一个重要的优势。此外，本研究选用的莫西沙星具有良好的抗需氧菌效果，而本省流行病学调查表明卒中相关肺炎患者的病原菌以革兰阳性为主，因而莫西沙星能够有效预防感染发生。

总之，预防性抗生素莫西沙星治疗抑制了MCA区域严重缺血性中风患者感染。此外，本研究还发现卒中感染患者6个月随访期间内生存率显著降低。尽管用莫西沙星治疗患者感染率降低，但是与安慰剂组比较生存率和神经系统结局并没有显著提高。

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（胥洪娟 编辑）

Effect of preventive antibacterial therapy on infection rates of acute ischemic stroke

FANG Guodong1, ZHANG Lihua2
(1. Department of Pharmacy, Staff Hospital of Central South University, Changsha, Hunan 410083, China;2. Key Laboratory of Nanobiotechnology of Ministry of Health, Xiangya Hospital of Central South University,Changsha, Hunan 410087, China)

【Objective】To investigate the effect of preventive antibacterial therapy with moxi fl oxacin on infection rates of acute ischemic stroke.【Methods】Preventive antibacterial therapy in acute ischemic stroke is a randomized, double-blind, placebocontrolled trial in 79 patients with severe, non-lacunar, ischemic stroke in the middle cerebral artery (MCA) territory. Patients

either intravenous moxi fl oxacin (400 mg daily) or placebo for 5 days starting within 36 hours after stroke onset. Primary endpoint was infection within 11 days. Secondary endpoints included neurological outcome, survival and development of strokeinduced immunodepression.【Results】On intention-to-treat analysis (79 patients), the infection rate at day 11 in the moxi fl oxacin treated group was 12.8% compared to 35.0% in the placebo treated group (P＜0.05). Stroke associated infections were associated with a lower survival rate. In this study, neurological outcome and survival rate were not signi fi cantly in fl uenced by treatment with moxi fl oxacin. On logistic regression analysis, treatment arm as well as the interaction between treatment arm and monocytic human leucocyte antigen-DR (HLA-DR) expression (a marker for immunodepression) at day 1 after stroke onset was independently and highly predictive for post-stroke infections.【Conclusion】Preventive antibiotic therapy with moxi fl oxacin reduces the infection rate in patients with severe ischemic stroke in the MCA territory. A signi fi cant lower survival rate is found during 6 month follow-up for patients with infections.

stroke; infection; moxi fl oxacin

R456.2

A

10.19338/j.issn.1672-2019.2017.08.005

2017-04-20