肝功能异常对心力衰竭患者临床预后的判断价值

郑刚

心力衰竭(heart failure，HF)是指由心脏结构或功能异常导致心室收缩或舒张能力受损进而引起一系列病理生理变化的临床综合征。HF在世界人口患病、死亡及医疗支出中占据重要比重[1]。肝脏是人体酶最丰富的脏器，酶蛋白含量约占肝脏总蛋白含量的2/3，不少酶是由肝脏合成并由肝胆系统排泄。转氨酶的作用为催化氨基酸的α-氨基酸和α-酮酸的氨基互换。任何一种氨基酸在进行转氨基作用时，都由专一的转氨酶催化[2]。HF患者，由于心排血量减少及体循环瘀血使肝细胞缺氧缺血，从而导致肝细胞膜通透性增加，线粒体呼吸功能降低使ATP生成减少，钠/钾泵不能充分运转，造成肝细胞水肿、肝细胞能量代谢障碍，溶酶体肿胀破裂及溶酶体酶释放，而导致肝细胞溶解、坏死等[3]。以上这些病理生理改变均可通过临床肝功能检查(liver function tests，LFTs)所发现，HF患者LFTs异常的发生率和LFTs异常对临床预后判断价值越来越引起人们重视。

1 LFTs异常发生率和临床意义

1.1 LFTs异常的一般情况

一项系统回顾一般人群LFTs异常发生与临床预后研究，入选了37项在2000—2014年发表的报告了LFTs异常发生率的文献。结果发现，在普通人群中LFTs异常的发生率在10.0%～21.7%。在LFTs异常的队列中，有严重肝脏疾病者相对较低(<5%)。大部分LFTs异常的原因不明。在无法解释的LFTs异常患者中，危险因素包括肥胖、胰岛素抵抗。LFTs异常最常见的病因是非酒精性脂肪肝、其次是饮酒和病毒感染。研究者认为，LFTs异常与多种临床预后相关，但不一定与严重肝病相关[4]。

另一项对住院的HF患者进行分析发现，按照纽约心功能分级(NYHA)进行分组的NYHA Ⅲ级组与NYHA Ⅳ级组在总蛋白(ALB)和左室收缩末容积差异有统计学意义。按照左室射血分数(LVEF)进行分组的重度HF组和轻度HF组在丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-谷氨酰氨基转移酶(GGT)、N末端B型利钠肽前体(NT-pro-BNP)、ALB、左室舒张末内径、左室收缩末内径差异有统计学意义；且两组合并瘀血肝的例数之间差异有统计学意义。结果提示，HF患者中普遍存在肝功能损害，因此在制定治疗方案时应予以充分地评价和重视[5]。

1.2 急性心力衰竭(AHF)

Biegus等[6]调查了AHF人群LFTs异常发生率和对预后判断的临床价值，在入选的189例AHF患者中LFTs检查发现，天冬氨酸氨基转移酶(AST)异常占46%、ALT异常占31%、总胆红素(TBIL)异常占33%。仅有29%的AHF患者LFTs在正常范围内。在多变量Cox模型中，ALB降低和AST及ALT水平升高>3倍与AHF患者的180 d死亡相关。另一项研究发现，血清TBIL、B型利钠肽(BNP)、LVEF和心率可以预测HF患者再住院的风险。多变量分析显示，HF患者在住院期间血清TBIL>1.3 mg/dl可以独立预测HF加重再住院；血清TBIL>1.3 mg/dl或LVEF<35%的患者比无此两项患者发生再住院危险多87%[7]。

SURVIVE研究对1 327例AHF患者进行LFTs检验，肝功能检验定义为行基线测定及应用正性肌力药物后1、3、5及31 d时行转氨酶及碱性磷酸酶(AP)的测定。该研究中46%的AHF患者出现肝功能异常。基线水平异常的AST或ALT与循环系统及外周组织的低灌注体征一致：有更低的舒张压，较快的心率，更常见的外周组织湿冷，较低的LVEF；较高的BNP水平。而异常的AP与循环系统充血密切相关：更常见的外周组织水肿，腹腔积液，三尖瓣反流及高的BNP水平。与基线转氨酶正常患者相比，基线转氨酶异常患者31 d死亡升高1倍(17.6% 比 8.4%，P<0.001)，180 d死亡率也明显升高(31.6% 比 22.4%，P<0.001)。AP升高患者31 d死亡率无明显改变，而180 d死亡率则明显高于AP正常者(23.5%比 34.9%，P=0.001)。通过多变量分析排除其他变量的影响后，与AHF患者180 d死亡率相关的临界值ALT为55 IU/L，AST为66 IU/L，AP为149 IU/L。该研究提示，测定LFTs对判定AHF的机制有重要意义：AP升高提示回心血量过多，而转氨酶升高表明心输出量不足；同时能帮助临床医生在HF早期制定正确的处理方案。一旦肝功能指标升高，表明该患者长期预后不佳，需要长期的积极治疗[8]。

Pre-RELAX-AHF研究对234例AHF患者基线和住院期间的LFTs指标进行分析，终点是第5天 HF加重，60 d死亡或再住院率和180 d死亡。患者平均(70±10)岁，男性56%，73%的患者NYHA心功能分级Ⅲ/Ⅳ级。LFTs异常表现为ALT(12%)、AST(21%)、AP(12%)和TBIL(19%)升高，而血清ALB(25%)和总蛋白(9%)降低。住院期间指标变化很小。基线ALT和AST水平与180 d死亡率和第5天HF加重相关。 ALT与180 d死亡相关，但与HF恶化无关。TBIL仅与HF恶化相关[9]。Vyskocilova等[10]对8 818例AHF患者进行分析发现，76%的AHF患者存在LFTs异常(TBIL为34%、GGT为44%、AP为20%和ALT为35%)。与轻度AHF和肺水肿相比，心原性休克更容易发生LFTs异常。LFTs异常与AHF严重程度相关。

Vakilian等[11]对100例AHF患者研究显示，住院的AHF患者52%发生LFTs异常，其中87%为转氨酶升高。在出院前88%的患者LFTs好转。LFTs异常与LVEF呈反比，但与超声心动图心室舒张功能参数无关。LFTs异常与AHF患者3个月再住院危险相关，AST升高水平与AHF患者使用正性肌力药物相关。PROTECT研究对住院和出院后AHF患者LFTs变化进行连续观察，结果显示，住院时LFTs异常发生率AST为20%、ALT为12%和ALB为40%；在第14天时：AST为15%、ALT为9%和ALB为26%。在住院期间AHF患者LFTs异常与住院死亡率相关；住院和出院后的LFTs异常与180 d死亡相关。分析LFTs变化轨迹发现，第3天患者AST升高和第4天白蛋白降低可以独立预测180 d死亡危险[12]。

在ASCEND-HF研究中4 228例AHF患者有LFTs资料可供分析，发生LFTs异常情况：TBIL为42%、AST为30%和ALT为22%。LFTs异常多发生在年轻、体质指数低、LVEF低的患者。在多变量模型中，TBIL升高与30 d死亡和HF再住院相关(HR：1.17)，而与180 d死亡无关。与胆红素正常者相比，TBIL升高与30 d死亡、HF再住院和180 d死亡相关。但AST和ALT升高与AHF患者的预后无关。该研究提示住院的AHF患者40%以上发生LFTs异常，在校正可能的影响因素后，发现仅胆红素升高可以独立预测不良预后[13]。

1.3 慢性心力衰竭(CHF)

CHARM研究对2 679例有症状的CHF患者的LFTs进行分析，结果显示，CHF人群中ALT升高为3.1%、ALB降低为18.3%、TBIL升高为13.0%。在多变量分析中。TBIL升高可预测心血管死亡、HF再住院和全因死亡。在校正其他因素后，TBIL升高可独立预测不良预后。该研究提示，在CHF患者，胆红素水平的升高可预测死亡危险[14]。Poelzl等[15]对1 032例非卧床CHF患者进行36个月的随访，结果发现，胆汁淤积性肝酶升高发生率为19.2%，转氨酶升高为8.3%。胆汁淤积性肝酶升高与HF严重程度相关，而转氨酶升高与HF严重程度无关。TBIL、GGT和AP与不良预后相关。在双变量模型中，在校正了各种临床和实验室参数后，GGT和ALB可以独立预测不良事件的发生。

另一项为区分AHF和CHF患者LFTs指标差别的研究，选取了NYHA分级Ⅳ级HF患者137例，按是否发生AHF分为AHF组和CHF组。住院期间检测各项基本资料和LFTs，观察住院心原性死亡发生率。结果显示，AHF组的ALT、AST高于CHF组，GGT、ALB、TBIL、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)低于CHF组(P<0.05)，ALB、TP两组无显著差异。该研究提示，AHF患者以ALT、AST升高为主，CHF以GGT、TBIL、DBIL、IBIL升高，ALB降低为主[16]。

1.4 射血分数减低心力衰竭(EFRHF)

EVEREST研究入选了LVEF≤40%并且没有原发性肝病的EFRHF患者，在基线、出院第7天和出院后测定LFTs。复合终点包括全因死亡和心血管死亡或首次因HF住院。结果显示，EFRHF患者基线LFTs异常较常见，ALB为17%、AST为21%、ALT为21%、AP为23%、GGT为62%和TBIL 为26%。从基线到出院后第7天仅TBIL显著性降低；除了AP外，所有LFTs指标均获得改善。基线时ALB降低和TBIL升高与全因死亡升高相关；住院期间ALB降低和TBIL升高与全因死亡、心血管死亡和因HF住院危险增加相关。该研究提示，EFRHF患者LFTs异常多见并出院后仍持续。基线和住院期间白蛋白和总胆红素改变可以提供有关预后的信息[17]。

2 肝功能异常与血流动力学关系

为了探讨HF患者LFTs异常与血流动力学的关系，van Deursen等[18]对323例HF患者进行了基线LFTs测定和右心导管检查并且随访到死亡。结果显示，在多变量分析中，所有LFTs测定指标均与右心导管测定中心静脉压(CVP)相关；CVP升高可以预测GGT(r=0.336，P<0.001)和TBIL(r=0.370，P<0.001)升高。 只有AST(r=-0.177，P<0.01)、ALT(r=-0.130，P<0.05)和TBIL(r=-0.158，P<0.01)水平的升高与心脏指数降低和CVP升高相关。该研究提示，有创的右心导管测定证实，HF患者发生LFTs异常反映了不良的血流动力学状况。

Megalla等[19]对188例右心衰竭患者进行一项横断面分析，结果发现，右心室舒张压高和右心室功能不全与LFTs异常发生显著相关。提示，HF患者发生LFTs异常通常是由于肝脏瘀血所致。Biegus等[6]对21例AHF患者进行有创右心导管检查发现，仅血TBIL水平与右心房压升高独立相关。

ESCAPE研究对AHF患者从基线起，在7个时间点测定LFTs和进行血流动力学监测。结果显示，AHF患者基线LFTs异常发生率较高(ALB 23.8%，AST 23.5%，ALT 23.8%和TBIL 36.1%)。随访6个月时，LFTs异常发生百分比明显降低。与正常LFTs相比，LFTs异常者TBIL水平升高与心脏指数降低(1.80 比 2.1，P<0.001)和CVP升高(14.2 比 12.0，P=0.03)显著相关。该研究提示，在AHF人群中，LFTs异常常见，是血流动力学受损的一种标志[20]。

3 对可逆性肾功能衰竭的识别

在临床中准确识别由HF诱导的急性肾功能衰竭和由固有的肾脏疾病所致的肾功能衰竭非常困难。对两种不同原因所致的肾功能衰竭鉴别有重要的临床意义，因为HF诱导的肾功能不全是与多种因素有关的病理生理过程，当HF被纠正后，肾功能将可逆地恢复。HF诱导的肾功能不全与HF诱导的LFTs异常有许多相似之处，肝脏和肾脏有一个共同的循环环境，只要HF诱导LFTs异常就有可能发生HF诱导肾功能异常。

Brisco等[21]对823例住院HF患者进行一项回顾性分析，肾功能改善定义为估测肾小球滤过率(eGFR)改善20%。结果发现，TBIL水平(OR：2.2，P<0.001)、AST(OR：1.8，P=0.004)和ALT(OR：2.1，P=0.001)显著与可逆肾功能不全相关。在基线有肾功能不全(eGFR≤45 ml·min-1·1.73 m-2)患者中，LFTs异常和可逆肾功能不全强相关(BIL：OR： 5.1，P<0.001、AST：OR：2.9，P=0.005和ALT：OR：4.8，P<0.001)。该研究提示，轻度LFTs异常与HF患者可逆肾功能不全相关。在缺少直接识别HF诱导肾功能不全时，HF诱导LFTs异常可以作为鉴别HF诱导肾功能不全的一种简单方法。

BEST试验探讨了是否可以采用HF患者出现的轻度LFTs异常来识别门诊稳定HF患者可逆性肾功能衰竭。肾功能改善的定义为从基线到随访3个月时eGFR增加20%。研究结果显示，TBIL、AST和ALT升高与充血和灌注不良特征相关。在12%的患者中发生肾功能改善，这种肾功能的改善多发生在BIL(OR：1.5，P=0.003)，ALT(OR：1.4，P=0.010)和AST(OR：1.4，P=0.01)升高的患者中。在包括3个LFTs参数和基线充血/灌注不良的特征模型中，BIL(OR：1.6，P=0.001)和ALT(OR：1.7，P<0.001)可以独立预测肾功能改善相关[22]。

4 肝功能异常发生机制和组织分型

HF患者发生LFTs异常的机制主要有以下几个方面：(1)静脉压升高，导致肝静脉血回流受阻，造成肝瘀血。LFTs检查主要发生异常的指标包括：AP、GGT和IBIL的显著升高。(2)心排血量减少，造成缺血性肝损害。LFTs检查主要发生异常的指标包括：AST、ALT和DBIL的显著升高。(3)肝脏长期瘀血及缺血，造成肝脏结构及功能的变化。LFTs检查主要发生异常的指标包括：除上述改变外，可出现ALB降低[23]。

Moreira-Silva等[24]为了探讨AHF患者发生肝细胞溶解(liver cytolysis)的特征和对临床预后的指导价值，进行了一项前瞻性队列分析。结果显示，心房颤动(OR： 3.235)、住院时心率快(OR： 1.028)，皮肤湿冷(OR：7.12)和LVEF<30%(OR：2.316)可以独立预测肝细胞溶解发生。在肝细胞溶解组经常发生死亡(27.6%比 15.1%，P=0.014)。在生存分析中，在校正年龄、男性和心脏瓣膜病、精神状态和心输出量后，肝细胞溶解可以独立预测90 d死亡。该研究提示，肝细胞溶解是全身低灌注的一种表现；HF患者存在心房颤动、心动过速和LVEF<30%易发生肝细胞溶解；肝细胞溶解与HF患者预后不良相关。

另一项研究探讨了晚期HF患者肝脏病理和组织学改变，该研究入选了61例接受了左室辅助装置或接受了心脏移植的患者。结果发现，79.7%的患者发生了肝纤维化，其中47%有严重的肝纤维化。与无肝纤维化患者相比，发生肝纤维化的患者更容易发生肾功能衰竭，中度到重度的三尖瓣反流和瘀血及缺血LFTs异常。该研究提示，晚期HF患者常发生肝纤维化；发生肝细胞纤维化的患者预后不良[25]。CHF引起肝脏的病理和组织学改变均通过肝活检来确定，包括：肝窦的扩张、肝细胞周纤维化、肝细胞间质纤维化、最后发展为心原性肝硬化。可根据肝活检结果，对CHF患者进行危险分层。与HF患者肝脏充血相关的肝脏组织学改变评分标准包括：0期：肝脏无纤维化；1期：肝细胞纤维化前期；2期：肝细胞间质纤维化和3期：再生结节。Louie等[26]对19例CHF患者进行肝活检发现，13例为2期的肝细胞间质纤维化，6例为3期的再生结节。16例CHF患者接受心脏移植后存活1年。仅有3例在接受心脏移植后又发生慢性肝病的症状和体征，这些患者在心脏移植前的活检检查至少为2期肝细胞间质纤维化。经分析发现，肝细胞间质纤维化与心脏移植后存活率和肝病无关。

5 小结

HF是一种复杂的临床症状群，为各种心脏病的严重阶段。近年HF的发病率持续增长，已成为21世纪最重要的心血管综合征。由于肝脏有门静脉和肝动脉双重血液供应系统，所以肝脏受血流动力学紊乱的影响小于其他重要器官，LFTs检查可以间接反映出HF引起肝脏病变的病理生理机制，也可以判定HF患者严重程度，最重要的是可以预测HF患者的预后。充血性肝损伤是由于肝静脉压升高所致，多见于CHF。组织学改变主要为肝窦扩大、肝细胞被从肝窦溢出的红细胞取代。肝细胞出现坏死核凋亡，在晚期可以进展为肝硬化。充血性肝病LFTs主要表现为血清胆汁淤积标志物升高，包括AP、GGT和IBIL显著的升高。急性心原性肝损伤多见于AHF，组织学特征是肝细胞溶解。LFTs检查主要发生异常的指标包括：AST、ALT和DBIL显著升高[27]。充血性肝病和急性心原性肝损伤所引起LFTs异常均可以独立判断HF的严重程度；均可预测HF患者心血管事件、全因死亡率、心血管死亡和因HF再住院的危险。

利益冲突：无