峰值循环泵功能预测特发性肺动脉高压预后

唐毅 柳志红 方丕华 马秀平 罗勤 赵智慧 赵青 张洪亮 王勇 杨丹 黄智伟 高柳 金旗 禹雪 熊长明 倪新海

100037 北京协和医学院中国医学科学院阜外医院肺血管中心(唐毅、柳志红、马秀平、罗勤、赵智慧、赵青、张洪亮、王勇、杨丹、黄智伟、高柳、金旗、禹雪、熊长明、倪新海)；心律失常中心(方丕华)

肺动脉高压作为一种恶性、进展性疾病，主要表现为肺血管阻力的进行性增加，最终导致右心衰竭和死亡。2015年美国肺动脉高压REVEAL注册登记研究结果显示：在存在靶向药物以及联合治疗的情况下，动脉性肺动脉高压患者的5年生存率仍只有61.2%[1]，因此早期识别高危的肺动脉高压患者并给予合理的治疗方案显得尤为重要。目前，尚无单一指标可以很好地预测肺动脉高压患者预后，而近年来心肺运动试验在评估肺动脉高压的严重程度、治疗反应以及预后方面显示出明显的优越性[2]。

既往研究表明，峰值摄氧量、通气效率、无氧阈等心肺运动试验指标可以很好预测肺动脉高压和慢性左心衰竭患者预后[3-6]。但同时也有研究表明，在中度和重度体力受限制的慢性左心衰竭患者中，峰值摄氧量的预测效力明显下降，而峰值血压的预测效力明显增加[7-9]。进而出现了一个新的指标—峰值循环泵功能，其定义为峰值摄氧量乘以峰值收缩压，可以较峰值摄氧量或心输出量更好地反映心脏泵功能，在慢性左心衰及先天性心脏病患者的研究中，峰值循环泵功能在预测预后方面优于峰值摄氧量[10-13]，且在冠心病和普通人群中峰值循环泵功能也可以用来评价疾病严重程度[14-15]。但是在特发性肺动脉高压患者中，峰值循环泵功能预测患者预后方面是否优于峰值摄氧量和通气效率尚未有研究报道。因此，本文主要目的就是探讨峰值循环泵功能能否预测特发性肺动脉高压患者的长期预后。

1 对象和方法

1.1 研究对象

前瞻性连续入组2011年1月至2014年1月阜外医院新诊断的148例特发性肺动脉高压患者。特发性肺动脉高压诊断是依据2009年欧洲心脏病协会制定的《肺动脉高压的诊断和治疗指南》[16]。排除标准：存在行心肺运动试验的相对或绝对禁忌证：包括急性肺栓塞、急性主动脉夹层、未控制的严重心力衰竭等。符合标准的患者140例，年龄19～61岁，平均(33±11)岁。男性36例，女性104例。

收集患者临床资料，包括：心肺运动试验的主要指标(峰值摄氧量、无氧阈、分钟通气量与二氧化碳排出量比值、呼气末二氧化碳分压、峰值通气量、峰值气体交换率、峰值氧脉搏、峰值功率、峰值收缩压、峰值舒张压、峰值心率等)以及人口学特征、心功能分级、血流动力学资料、使用药物等情况。本研究经阜外医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 心肺运动试验

所有患者均在未接受靶向药物之前行心肺运动试验(cardiopulmonary exercise testing，CPET)(COSMED，意大利)。心肺运动的操作标准首先是3 min静息，然后是3 min空踏，接着以5～20 W功率递增直至患者达到最大运动状态。在整个试验过程中持续测定气体交换同时监测患者的心率、血压、心电图、氧饱和度，血压是每3 min测量1次以及在峰值运动的时候测量1次。峰值收缩压定义为在峰值运动时候的收缩压，如果峰值收缩压未能测到，则记录前1次测量到的收缩压，峰值氧耗量定义为患者于峰值运动时平均30 s的氧耗量，峰值循环泵功能=峰值氧耗量×峰值收缩压。

1.3 随访

患者出院后每3个月随访1次，随访一年后每6个月随访1次。每次随访记录患者的病情变化、心功能、使用药物及不良反应、死亡或者肺移植的原因及具体时间。主要心血管事件定义为：肺动脉高压相关的死亡或肺移植。死于其他疾病或者失访的患者定义为删失事件。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般结果

140例患者中，73例患者心功能为Ⅰ～Ⅱ级，67例患者心功能为Ⅲ～Ⅳ级，平均肺血管阻力(12.9±6.8)woods，平均心指数(2.8±0.9)L·min-1·m-2，137例(97.8%)接受单药治疗 (表1)。

表1 140例特发性肺动脉高压患者的基线情况

2.2 两组患者的基线情况对比

在平均随访(42±14)个月的过程中，24例(17.1%)患者死于肺动脉高压右心衰竭，1例(0.7%)患者进行肺移植，3例(2.14%)患者失访，1例(0.7%)患者死于脑肿瘤。表2显示：与无事件组患者相比，主要心血管事件组(死亡或肺移植)患者组心功能更差、峰值氧耗量和峰值收缩压更低、收缩压变化更小、通气效率更差(表现为分钟通气量/二氧化碳排出量升高，呼气末二氧化碳分压降低)，而峰值循环泵功能也明显降低。

2.3峰值循环泵功能与预后

见表3。单因素分析结果表明：峰值摄氧量、无氧阈、分钟通气量与二氧化碳排出量比值、呼气末二氧化碳分压、峰值功率、峰值收缩压、收缩压变化值、心率变化值、峰值循环泵功能、肺血管阻力、心指数、WHO心功能分级均与特发性肺动脉高压患者预后相关(均为P<0.05)。为了避免共线性的影响，我们只将峰值摄氧量、无氧阈、分钟通气量与二氧化碳排出量比值、峰值功率、收缩压变化值、心率变化值、峰值循环泵功能、肺血管阻力、心指数、WHO心功能分级纳入多因素模型中，多因素Cox分析结果表明：峰值循环泵功能是唯一可以独立预测患者预后的指标，在校正年龄、性别和体重指数后，峰值循环泵功能仍是唯一可以独立的预测患者预后的指标(χ2=9.95，P<0.002，RR：0.99，95%CI：0.99～0.99)。

受试者工作特征曲线分析表明：峰值循环泵功能≤1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1和 峰值摄氧量 ≤11.5 ml·kg-1·min-1是最佳截点值，峰值循环泵功能最大曲线下面积(AUC)是0.69，敏感度：96%，95%CI：79.6%～99.9%，特异度：36.5%，95%CI：27.7%～46.0%(P<0.001)，峰值摄氧量最大曲线下面积(AUC)是0.68，敏感度：64%，95%CI：42.5%～82.0%，特异度：70.4%，95%CI：61.2%～78.6%(P<0.001)。

Kaplan-Meier曲线分析表明峰值循环泵功能≤1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者5年生存率明显劣于峰值循环泵功能>1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者 (75.3%比97.7%，P< 0.001)，其发生主要心血管事件的风险也明显增高(HR：12.7，95%CI：1.7～94.2)(图1)。同样，峰值摄氧量≤11.5 ml·kg-1· min-1的患者5年生存率也明显劣于峰值摄氧量>11.5 ml·kg-1·min-1的患者(68%比90%，P<0.002)，且发生主要心血管事件的风险也明显增高(HR4.59，95%CI：1.9～10.8)(图2)。进一步分析表明，在峰值摄氧量>11.5 ml·kg-1·min-1的患者中，峰值循环泵功能>1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者5年生存率仍优于峰值循环泵功能≤1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者(97.7%比82.6%，P<0.05)(图3)。

表2 两组患者的基线情况比较

表3 单因素和多因素Cox分析

图2 峰值摄氧量(PeakVO2)大于和小于11.5 ml·kg-1· min-1 两组患者的生存曲线

图3 三组患者生存曲线的比较

3 讨论

本研究中我们评价了心肺运动试验各个参数以及血流动力学指标对于特发性肺动脉高压患者预后的预测价值，我们的研究结果表明峰值循环泵功能是特发性肺动脉高压患者独立预测指标，优于峰值摄氧量以及通气效率，进一步我们发现峰值循环泵功能小于1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者较大于1 737.5 mmHg·ml O2·kg-1·min-1的患者发生主要心血管事件的风险增加12.7倍，且在峰值摄氧量>11.5 ml·kg-1·min-1的患者中，峰值循环泵功能>1 737.5 mmHg·ml O2·kg-1·min-1的患者5年生存率仍优于峰值循环泵功能≤1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者，我们的结果证实了峰值循环泵功能在特发性肺动脉高压(慢性右心衰竭)患者中具有很好的预测价值，与Cohen-Solal[10]和Giardini等[12]在慢性左心衰竭和先天性心脏病患者的研究结果一致。

心脏的主要功能在于泵血，从而为组织细胞代谢提供氧气及营养物质，心脏在这个泵血的过程中所释放的机械能不仅用于射出一定容积的血量(心输出量)而且还用于维持外周血压[17]，Malhotra等[6]证实峰值摄氧量可反映峰值心输出量，能够很好预测慢性左心衰竭患者的预后。 Kallistratos等[18]研究证实峰值收缩压在维持组织灌注和细胞代谢方面同样具有重要作用，也是左心衰竭患者预后的独立预测指标，而Cohen-Solal和Giardini等研究认为峰值循环泵功能(峰值循环泵功能=峰值氧耗量×峰值收缩压)这个指标有机地结合了心输出量和外周血压，能更好地反映心脏泵功能，优于单独的峰值氧耗量和峰值收缩压，其研究结果也支持这一理论[10，12]。

对于特发性肺动脉高压患者，由于右心室后负荷增高从而导致右室壁张力增加，收缩期和(或)舒张期的血压下降均可导致右室心肌缺血从而引起或加重右室功能衰竭[5]。Wensel等[5]证实峰值摄氧量和峰值收缩压两个指标均是特发性肺动脉高压患者预后的独立预测指标，然而也有研究认为峰值收缩压在多因素模型中不是肺动脉高压患者预后的独立预测指标[4]。我们的研究创新之处在于在特发性肺动脉高压患者中评价了峰值循环泵功能这个指标，它结合了峰值摄氧量和峰值收缩压这两个均具有预后意义的指标，能更好地反映心脏功能。我们的研究结果发现峰值循环泵功能是特发性肺动脉高压患者独立的预后预测指标。

Osada等[7]在慢性左心衰竭患者的研究结果表明，在峰值氧耗量低的患者中，峰值血压低的患者预后劣于峰值血压高的患者。而我们的研究发现，峰值氧耗量低的患者峰值循环泵功能均低，相反，在峰值氧耗量高的患者中，峰值循环泵功能低的患者预后劣于峰值循环泵功能高的患者。这在临床上提示我们对于峰值氧耗量高的患者，我们仍需要关注患者的峰值收缩压，也就是对于峰值氧耗量高的患者，如果峰值收缩压低，其峰值循环泵功能也低，患者预后相对于也差。虽然我们研究发现峰值循环泵功能这个指标预测预后方面其特异性低，但是其敏感性高，其临床意义在于对于特发性肺动脉高压这种死亡率高，预后差的疾病，通过获得患者的峰值循环泵功能可以早期发现高危患者，从而采取早期强化治疗，起始联合治疗等措施改善患者预后。至于峰值收缩压在左心衰竭和右心衰竭预后意义的上述差异可能与两种不同类型的心力衰竭有关，因为我们既往的研究也发现左心衰竭和右心衰竭患者在运动能力和肺功能方面也存在差异[19-20]。

本研究不足之处：首先，本研究是一个单中心的研究，样本量相对较少，其次，通过导管有创测得的峰值心输出量并乘以峰值平均压得出的峰值心泵功能是评价心脏功能的金标准，因其需要在运动状态下通过有创导管获得，本研究未能获取该指标并与无创获得的峰值循环泵功能进行比较。

峰值摄氧量和峰值收缩压可以预测特发性肺动脉高压患者的预后，而峰值循环泵功能，其有机结合了峰值摄氧量和峰值收缩压，能更好地反映心脏泵功能，其优于峰值摄氧量、峰值收缩压和通气效率，可以更好地预测特发性肺动脉高压患者的预后。

利益冲突：无