血小板-白细胞聚集体对急性心肌梗死患者直接经皮冠状动脉介入治疗预后价值

刘静雯 黄广勇 杨文波 王英丽 薛玉增

252000聊城市，泰山医学院聊城临床学院/聊城市人民医院心内科(刘静雯、黄广勇、王英丽、薛玉增)；200025 上海市，上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科/上海交通大学医学院心血管病研究所(杨文波)

随着早期再灌注治疗方法的不断发展，直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已经成为目前治疗急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)的最有效方法。但冠状动脉的开通，并不意味着梗死心肌得到良好的血液灌注，直接PCI后的心肌灌注不良影响了预后[1]。关于心肌再灌注不良的原因及机制仍不明确。我们前期研究发现，白细胞、中性粒细胞比例及高敏C反应蛋白升高与STEMI患者直接PCI后心肌灌注不良相关，中性粒细胞比例是心肌灌注不良的独立危险因素[2]。

活化血小板表面的P选择素和活化白细胞表面的P-选择素糖蛋白受体-1特异性结合可形成血小板-白细胞聚集体(platelet-leukocyte aggregation，PLA)，PLA已成为评价血小板激活的有效指标[3]。PLA水平与急性冠状动脉综合征患者的不稳定状态及全球急性冠状动脉事件登记评分明显相关，并可用作预测急性冠状动脉综合征患者病情的指标[4]。本课题前期研究也证实，直接PCI后心肌灌注不良的STEMI患者体内PLA水平明显升高[2]。影响STEMI患者直接PCI预后的因素较多，但有关PLA与STEMI直接PCI预后关系的研究鲜有报道。

本研究对行直接PCI并成功随访的156例STEMI患者进行分析，对患者术后主要心脑血管不良事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events, MACCE)进行评价，以探讨STEMI患者直接PCI预后与PLA等指标的关系。

1 对象和方法

1.1 研究对象

入选2012年12月至2015年12月连续就诊于聊城市人民医院心内科并且行直接PCI的STEMI患者，病例符合目前AMI诊断标准。排除标准：感染性疾病、慢性心功能不全、严重的瓣膜性心脏病、中重度肾功能不全、慢性阻塞性肺病等。直接PCI依照中华医学会心血管病分会经皮冠状动脉介入治疗指南2012[5]，患者术前给予负荷量阿司匹林和氯吡格雷，术后双联抗血小板药物拜阿司匹林及氯吡格雷至少1年，并接受AMI其他常规治疗。本研究采用前瞻性研究方法，本研究已经聊城市人民医院伦理委员会批准，所有研究病例均签署了知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 研究指标检测 入院后常规测定白细胞、高敏C反应蛋白、肝肾功能、肌钙蛋白I等，入院12小时左右，做心脏彩超测定左室射血分数。直接PCI时，采集主动脉窦的动脉血，利用流式细胞仪测量患者PLA，利用化学比色法测量患者血清中的氧化应激指标丙二醛含量及抗氧化指标超氧化物歧化酶活性；直接PCI时，统计冠状动脉病变情况和梗死相关血管，冠状动脉病变分为单支病变、双支病变和三支病变。

1.2.2 PLA高值组与低值组基线资料比较 采用ROC曲线方法对PLA的诊断效果进行评价。根据约登指数及专业知识，选取PLA界值，将患者分为PLA高值组与低值组。对PLA高值组与PLA低值组的发病至介入治疗的时间、肝肾功能、冠状动脉病变情况、梗死相关血管、肌钙蛋白I水平、左室射血分数进行比较。

1.2.3 心肌灌注分级标准 采用以下方法综合评价心肌灌注：详见[2](1)心电图的ST段抬高总和回落百分比(sumSTR)及TIMI心肌灌注分级。(2)心肌灌注分级标准：TMP 2～3级或sumSTR≥50%为心肌灌注良好；TMP 0～1级或sumSTR<50%为心肌灌注不良。在TMP与sumSTR联用时，TMP分级 2～3级或sumSTR≥50%即可进入灌注良好组，TMP 分级为0～1级且sumSTR<50%则进入灌注不良组。

1.2.4 随访 于2016年1月至2016年3月门诊或电话随访。MACCE包括总死亡、心原性死亡、再发心肌梗死、脑卒中、心绞痛再发和再次血运重建等。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 PLA诊断PCI后心肌灌注状态的ROC曲线

入选并成功随访患者共156例，男116例，女40例。其中，心肌灌注良好组120例，心肌灌注不良组36例。采用ROC曲线方法对PLA的诊断效果进行评价，曲线下面积AUC=0.70，P=0.016；根据约登指数及专业知识，选取PLA为21.10%为界值，将患者分为PLA高值组(PLA≥21.10%)与低值组(PLA<21.10%)，此时的灵敏度为61.5%，特异度为78.4%(见图1)。

曲线下面积AUC=0.70，P=0.016，根据约登指数及专业知识，选取PLA为21.10%为界值，此时的灵敏度为61.5%，特异度为78.4%图1 PLA诊断PCI术后心肌灌注状态的ROC曲线

2.2 PLA高值组与低值组基线临床资料比较

PLA低值组107例，PLA高值组49例。PLA高值组与PLA低值组相比，发病至介入时间明显延长，中性粒细胞比例、高敏C反应蛋白、丙二醛明显升高，左室射血分数及sumSTR明显降低，两组间年龄、性别比、肝肾功能、冠状动脉病变情况、梗死相关血管、肌钙蛋白I水平无明显差异(见表1、2)。

2.3 主要终点事件

随访时间0.67～36个月，随访时间中位数17.50个月。156例患者成功随访，随访期间发生MACCE 36例(23.07%)，其中心原性死亡3例

表1 PLA低值组与PLA高值组患者基线指标比较

表2 PLA低值组与PLA高值组患者冠状动脉病变与梗死相关血管[例(%)]

(1.92%)，脑卒中6例(3.85%)，再发心肌梗死4例(2.56%)，心绞痛复发20例(12.82%)和再次血运重建3例(1.92%)；PLA低值组发生MACCE 19例(17.8%)，PLA高值组发生MACCE 17例(34.7%)。PLA高值组MACCE发生率明显高于PLA低值组(χ2=5.43，P<0.05)。

2.4 Kaplan-Meier生存分析

应用Kaplan-Meier生存函数对两组发生MACCE的危险度进行分析。PLA高值组的中位发病时间为(579.60±29.28)d，PLA低值组的中位发病时间为(738.60±43.92)d，PLA高值组的发病风险明显高于PLA低值组(Log-rank检验P<0.01)(见图2)。

PLA高值组的中位发病时间为(579.60±29.28)d，PLA低值组的中位发病时间为(738.60±43.92)d，PLA高值组的发病风险明显高于PLA低值组(Log-rank检验,P=0.001)图2 PLA高值组与低值组发生MACCE危险度比较的Kaplan-Meier生存分析

2.5 Cox回归分析

以心肌灌注良好组与心肌灌注不良组单因素分析有统计学意义的变量：白细胞计数、中性粒细胞比例、高敏C反应蛋白、sumSTR、PLA、丙二醛作为自变量[2]，应用Cox回归模型分析研究多因素对生存时间的影响。结果显示，中性粒细胞比例(RR:1.132, 95%CI:1.002～1.280)与PLA(RR:1.101, 95%CI:1.013～1.196)与MACCE相关(见表3)。

表3 直接PCI术后影响MACCE发生的Cox回归分析

3 讨论

直接PCI可以及时有效地开通冠状动脉，充分恢复冠状动脉前向血流及心肌供血，已成为STEMI再灌注治疗最有效的方法。直接PCI后恢复心肌水平的血流灌注对患者预后至关重要，有些患者尽管已经解除了梗死相关动脉的闭塞，但缺血心肌并不能完全恢复血流灌注，甚至出现心肌灌注不良或无复流现象。研究表明，STEMI患者直接PCI后心肌灌注不良会导致患者住院期间死亡率增高，心功能下降，严重影响患者近期和远期预后[6]。关于再灌注不良的影响因素及其发生机制目前仍不明确，认为主要与凝血机制激活使冠状动脉内血栓形成、斑块破裂使远段小动脉栓塞、微血管收缩、内皮功能异常等因素有关[7]。

临床研究表明，患者血中的炎症标志物水平与介入治疗并发症密切相关，有可能作为早期并发症的预测因子[8]。国内对232例STEMI行PCI患者入院时的中性粒细胞淋巴细胞比值进行检测记录，分析其与无复流现象发生之间的关系，结果显示PCI后无复流现象的患者中性粒细胞淋巴细胞比值明显升高(4.1比2.4,P<0.01)，中性粒细胞淋巴细胞比值较高的患者发生PCI后无复流的风险也明显增高(34.8%比9.3%,P<0.01)，其升高是出现无复流现象的独立预测因子[9]。中性粒细胞淋巴细胞比例升高与急性冠状动脉综合征患者死亡率增加以及PCI术后心血管事件的增加具有相关性[10]。非ST抬高型急性冠状动脉综合征患者PMA、P-选择素、白介素-6、高敏C反应蛋白水平均明显高于稳定型心绞痛患者及非冠心病人群(P<0.01)，Logistic分析显示PMA、高敏C反应蛋白、肌钙蛋白I的升高会增加患者的心血管事件发生率[11]。

活化血小板表面的P选择素和活化白细胞表面的P-选择素糖蛋白受体-1特异性结合可形成PLA，PLA是活化血小板与活化白细胞结合所得的产物，一定程度上将血栓形成与炎症反应联系在了一起，PLA已成为评价血小板激活的有效指标[3]。虽然影响STEMI患者直接PCI预后的因素较多，但有关PLA与STEMI直接PCI患者预后关系的研究未见报道。

本研究利用ROC曲线方法评价PLA对心肌灌注不良的诊断效果，结果显示曲线下面积为70.0%，患者血液PLA水平可作为判断患者术后心肌灌注情况的指标。当选取PLA界值为21.10%时，诊断试验具有较高的灵敏度和特异度，分别为61.5%和78.4%。PLA高值组与PLA低值组相比，发病至介入时间明显延长，中性粒细胞比例明显升高，高敏C反应蛋白明显升高，丙二醛明显升高，左室射血分数明显减低，sumSTR明显降低。对STEMI患者直接PCI后平均17.5个月的随访，发现PLA高值组MACCE发生率明显高于PLA低值组。对PLA高值和低值组的MACCE发生率进行Kaplan-Meier生存分析，发现PLA高值组的发病风险明显高于PLA低值组。应用Cox回归模型分析研究多种因素对生存时间的影响发现，中性粒细胞比例及PLA升高与MACCE明显相关，中性粒细胞比例及PLA升高增加了STEMI患者直接PCI后的MACCE，说明PLA升高可导致患者的预后不良。

血小板的活化会导致血栓的形成，并促进炎症反应的发生，而白细胞活化所产生的炎症反应也会在一定程度上促进血栓的形成，造成血栓形成与炎症反应之间的恶性循环，从而加重PCI后心肌灌注不良，并导致MACCE发生。本研究中各项结果均表明PLA可作为判断STEMI患者PCI后心肌灌注情况的诊断指标，并可用来预测患者PCI后的预后。降低STEMI患者PLA水平有望成为预防或改善PCI后心肌灌注不良的新靶目标。但本研究为小样本、单中心的研究分析，我们期待能够通过开展多中心的大样本研究及相应的基础研究，来进一步明确PLA在STEMI患者直接PCI后预后预测等方面所潜在的重要价值。

利益冲突：无