第51例：临床表现反复咯血、黑矇

康月花 刘颖娴 方理刚 刘永太 陈未 严晓伟 方全

100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科

患者，女性，42岁，因“反复咯血10年，黑矇1年”于2016年7月27日入院。近10年来患者反复出现痰中带血，好发于冬季，口服“云南白药”后好转。2015年患者活动中出现头晕、黑矇，测血压90/60 mmHg，平卧休息后好转，症状反复发作。2016年初患者头晕、黑矇发作频繁，伴活动耐力减低，血压下降，最低70/50 mmHg。2016年7月我院门诊超声心动图示重度肺高压，动脉导管未闭。为进一步诊治收入院。既往史：双腕关节肿痛1年。婚育史：孕2产0，两次妊娠均出现胎心停搏。入院查体：血压85/59 mmHg，心率70 次/min，SpO289%@RA，口唇、四肢末端轻度紫绀，双足杵状趾明显，双下肢轻度对称性、可凹性水肿，双腕关节肿胀、压痛(+)，右侧皮温升高。胸骨左缘第2～4肋间Ⅲ～Ⅳ级收缩期杂音，P2亢进，可闻及第3心音。辅助检查：心电图示电轴右偏，右室高电压(图1)。超声心动图示符合先天性心脏病动脉导管未闭(右向左分流可能大)，重度肺高压，右心增大，右室肥厚，主肺动脉及左右肺动脉增宽(图2)。CT肺动脉成像符合动脉导管未闭(图3)。

分析患者中年女性，以肺循环瘀血(痰中带血)、体循环灌注不足(黑矇、低血压)和紫绀为主要表现，查体示指脉氧饱和度显著下降，可见杵状趾，超声心动图及CT肺动脉成像提示动脉导管未闭，重度肺动脉高压，右心增大，右室肥厚。先天性心脏病相关肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension in congenital heart disease，PAH-CHD)临床分为4大类：艾森曼格综合征(Eisenmenger syndrome，ES)、与体-肺循环分流相关的PAH(中至大缺损)、恰巧合并CHD的PAH(CHD为小缺损，此型类似于特发性PAH)及心脏修复术后PAH[1]。长期的左向右分流增加了肺血流量，肺血管内皮功能受损并重构，使得肺血管阻力进行性增加，最终分流方向转变，形成ES。任何心内或心外大缺损，随时间进展，可致肺血管阻力显著增加，由开始的左向右分流转变为右向左分流或双向分流，临床上出现紫绀、继发性红细胞增多症和多器官病变。由此，患者诊断明确：艾森曼格综合征，先天性心脏病动脉导管未闭。患者反复发作头晕、黑矇，但目前日常活动不受限，心功能NYHAⅠ级，表明右心功能仍处于代偿阶段，如继续发展，右心功能失代偿，终将出现右心衰竭。理想状态下，应在出现右心衰竭之前，尽可能抑制或逆转肺血管重构，降低肺动脉压力，纠正为左向右分流，以期接受修补术。入院后需完善PAH相关评估：6 min步行试验、B型脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)、动脉血气等。治疗方面，暂予持续低流量吸氧。此外，患者育龄期女性，有两次病态妊娠史，并有双腕关节肿痛，需筛查是否合并结缔组织病。

图1 心电图示电轴右偏，V1导联R/S>1，V1导联R波+V5导联S波>1.2 mV，右室面高电压；Ⅱ、Ⅲ、aVF、V1～V4导联T波倒置

图2 超声心动图示降主动脉峡部与肺动脉之间可探及导管回声，宽约8 mm，右向左分流(A中箭头所示)，根据三尖瓣反流速度及右房压估测肺动脉收缩压111 mmHg(B)

图3 CT肺动脉成像示静脉注入对比剂后可见主动脉弓与主肺动脉干相通，主动脉弓-降主动脉移行处稍增宽，主肺动脉干增粗

入院后完善实验室检查，血常规：血红蛋白204 g/L，白细胞及血小板正常；尿检：尿蛋白≥3.0 g/L，红细胞80～200 个/μl；24 h尿蛋白4.57 g；尿蛋白电泳：肾小球性蛋白100%，白蛋白77.2%；血生化：白蛋白26 g/L，尿酸424 μmol/L；BNP 142 ng/L；凝血功能、血沉、高敏C反应蛋白、甲状腺功能、血涂片均阴性；血气@RA：pH 7.36，二氧化碳分压49 mmHg，氧分压55 mmHg，余大致正常。抗核抗体：(+)，核膜型，1∶80；类风湿因子：457.3 IU/ml；抗瓜氨酸抗体：507 U/ml；抗核周因子抗体：(+)；抗磷脂酶A2受体抗体及冷球蛋白阴性。6 min步行试验：420 m。双手放大相X线片、双腕正位X线片、双肾及肾静脉B超均阴性。

分析患者红细胞代偿性增多，血气接近2型呼衰状态，并满足肾病综合征和类风湿关节炎诊断标准。然而，肾病综合征常见继发性因素筛查及原发性膜性肾病相关抗体筛查均未见异常。对ES的临床表现进行文献复习，ES可有多种全身并发症：(1)高尿酸血症，主因尿酸排泄减少，与低氧血症和血流动力学恶化的程度成比例相关，可致痛风，极少引起肾衰，应避免应用非甾体类解热镇痛药物；(2)胆石症，ES患者红细胞更新增加及直接胆红素增高，未出现胆石症症状前，不推荐手术；(3)脊柱侧凸，可见于约25%～30%的先天性心脏病患者；(4)肥大性骨关节病，类似杵状指，可出现抗环瓜氨酸多肽抗体阳性，骨膜炎引起疼痛及压痛，长骨多见；(5)低氧相关并发症，主要表现为全血黏滞度升高并缺铁性贫血，紫绀刺激骨髓造血，当血红蛋白升至200 g/L，血细胞比容大于65%时，易出现高黏滞血症(头痛、精力不集中、肌无力及乏力)；(6)肾损害，除高尿酸血症外，偶有肾小球源性蛋白尿，尿素氮及血肌酐通常正常；(7)血栓风险，常见肺动脉血栓；(8)出血倾向，凝血障碍包括凝血酶原时间和部分凝血活酶时间增加、凝血因子减少、血小板减少，以及血小板功能异常，女性月经过多很常见，咯血常见，可自限，肺出血较严重且危及生命[2]。结合患者ES明确，首先考虑肾病综合征及关节炎是ES的并发症，称之为ES相关肾损害、肥大性骨关节病和低氧相关并发症。

治疗方面，除氧疗外，予PAH靶向药物联合治疗：西地那非12.5 mg/12 h起，逐渐加量至25 mg/8 h，联合安立生坦1.25 mg/d起，逐渐加量至2.5 mg/d[3]；关节肿痛方面，对症加用雷公藤20 mg 1天2次；未予抗凝治疗。治疗约1个月后，患者血压稳定在90/60 mmHg左右，关节肿痛明显好转，自然状态下血氧饱和度可上升至93%，血红蛋白降至178 g/L，24 h尿蛋白降至2.29 g，6 min步行试验延长至523 m，患者出院，继续家庭氧疗及西地那非联合安立生坦治疗。随访至2016年12月，复查超声心动图示左向右为主的双向分流，肺动脉收缩压降为86 mmHg。拟继续随访，评估心脏修复术可能性及时机。

分析ACC/AHA指南提出，使用肺血管扩张剂的高级别治疗可能对ES患者有益。PAH的3种病理生理机制包括内皮素途径、一氧化氮途径及前列环素途径，分别对应着PAH高级别治疗中的内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5抑制剂及前列环素衍生物。BREATHE-5是一项随机对照试验，验证了波生坦的有效性和安全性，受试者均为心功能NYHA Ⅲ级以上的ES患者，波生坦治疗16周后肺血管阻力显著下降，6 min步行距离显著增加，且接受高级别治疗患者的死亡风险更低。在对229例ES患者进行的一项回顾性分析中，68例患者接受了波生坦、西地那非或依前列醇的治疗，中位随访4年，52例患者死亡，仅2例死亡发生于高级别治疗期间。综上，高级别治疗可能改善PAH预后。

先天性心脏病出现ES提示严重肺血管病变，若强行关闭缺损，则进入类似于特发性PAH的病理生理机制，加速右心衰竭的进展，预后更差，因此，手术不作为常规推荐。近年部分专家提出治疗-修复(Treat-and-Repair)策略，旨在降低肺血管阻力，提高PAH-CHD患者矫正手术可能性，而矫正术后的Repair-and-Treat策略能使患者生存进一步获益。ES患者手术机会的评价尚无共识，2013年尼斯世界研讨会针对PAH-CHD患者手术条件建议：肺血管阻力指数(pulmonary vascular resisitance index，PVRi)<4 Wood Units/m2时考虑手术，PVRi>8 WU/m2不建议手术，PVRi 4～8 WU/m2为“灰色地带”，应进行个体化评估[4]。

目前，PAH-CHD矫正手术成功案例仅限于病例报告、单中心回顾性研究、三尖瓣前的缺损及血流动力学的边缘状态，且随访期偏短，矫正手术后右心系统及肺循环适应情况不详。2014年，浙江大学儿童医院曾报道1例儿童室缺-ES患者成功实施室间隔缺损修补术，患儿为10岁女性，室缺呈双向分流，平均肺动脉压55 mmHg，肺血管阻力指数18.84 WU/m2，6 min步行距离仅233 m，接受波生坦治疗12周(3 mg/kg，1日2次)后PVRi降至9.63 WU/m2，顺利实施修补术，术后继用1个月波生坦，1年随访，患者NYHA心功能Ⅰ级，6 min步行距离430 m[5]。另一项回顾性研究分析了2005年1月至2014年7月收治的246例PDA合并PAH的患者，其中PDA平均缺损5.8 mm，平均肺动脉压40.3 mmHg，重度PAH 62例；尝试经皮球囊封堵10 min，若肺动脉压下降则释放封堵伞，结果245例成功；术后行西地那非及波生坦治疗并密切随访，随访9个月时，62例重度PAH患者中，57例降为轻度PAH(另外5例为唐氏综合征患者)，继续随访3个月～9年，48例维持正常，9例维持轻度PAH水平，5例唐氏综合征患者维持中度PAH；并发症主要有术中血栓(8例)和术后左心功能不全(4例)[6]。

ES的一般治疗包括避免妊娠、容量不足、等长收缩运动、高海拔和心内膜起搏，氧疗，以及并发症的处理如纠正缺铁、心内膜炎的预防和抗凝。有关PAH-CHD的建议：内皮素受体拮抗剂波生坦在ES心功能Ⅲ级的患者中是ⅠB类推荐，其他内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5抑制剂、前列环素衍生物均为Ⅱa C类推荐；ES患者中推荐联合治疗，为Ⅱb C类推荐；不推荐应用钙离子拮抗剂。2014年AHA/ACC心脏瓣膜病处理指南指出未修复的紫绀型先心病为感染性心内膜炎极高危人群，应预防性使用抗生素口服。预后方面，ES患者比血流动力学相似情况的原发性PAH患者的预期寿命更长，成年患者耐受良好，但长期生活质量欠佳。这种差异在一定程度上可能与ES患者双心室功能得以保留有关，该情况下双心室可分担血流动力学负荷。ES预后不良的标志包括：右心衰竭，晕厥，NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级，6 min步行距离<300 m，氧饱和度<85%或下降幅度>2%/年，铁缺乏(转铁蛋白饱和度<20%)，脑钠肽>30 pmol/L，超声参数：三尖瓣环收缩期位移(tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)<1.5 cm，右房面积(right atrium area)≥25 cm2，右房面积/左房面积≥1.5，右房压(right atrial pressure，RAP)>15 mmHg以及心脏指数(cardiac index，CI)≤2.0 L·min-1·m-2。

本例提示 ES患者可合并少见的临床征象(关节炎、大量蛋白尿、胆石症)，对ES患者推荐一般治疗联合高级别治疗，部分ES患者获益于Treat-and-Repair策略，可重新获得矫正手术机会。

利益冲突：无